【摘 要】
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泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是体内水解细胞周期调控蛋白的重要通路,它的异常会引起多种疾病的发生,如:肿瘤、阿尔茨海默症等,因此,UPS已经成为重要的抗肿瘤通路,其中蛋白酶体是这一通路中重要的药物设计靶点。目前针对蛋白酶体的抑制剂种类较多,可分为肽及非肽两大类。肽类抑制剂中硼酸类药物硼替佐米(Bortezomib)以及环氧酮类药物卡非佐米(Ca
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泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）是体内水解细胞周期调控蛋白的重要通路,它的异常会引起多种疾病的发生,如:肿瘤、阿尔茨海默症等,因此,UPS已经成为重要的抗肿瘤通路,其中蛋白酶体是这一通路中重要的药物设计靶点。目前针对蛋白酶体的抑制剂种类较多,可分为肽及非肽两大类。肽类抑制剂中硼酸类药物硼替佐米（Bortezomib）以及环氧酮类药物卡非佐米（Carfilzomib）为治疗骨细胞瘤的一线药物;非肽类抑制剂β-内酯类药物马瑞佐米（Marizomib）也已经入临床III。本课题选取肽类药的肽片断及β-内酯类药物的内酯药效团,拼合成单环β-内酯肽类抑制剂。通过逆合成分析确定合成路线,并合成得到7个目标化合物。所有中间体及目标化合物均经1H-NMR,13C-NMR和HRMS进行结构表征。目标化合物经体外酶活性测试,其中化合物NZ-1表现出较好的抑制活性(IC50=52.90±0.24nM)。利用Gold对接软件分析内酯类化合物结合模式,为开发20S蛋白酶体抑制剂提供理论依据。
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