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肿瘤耐药是临床肿瘤治疗失败的主要原因之一。新近研究表明lncRNA在肿瘤耐药形成过程中起着重要的作用。H19是最早发现的lncRNA之一,其异常表达在乳腺癌的发生发展过程中发挥重要作用,但在乳腺癌耐药中的作用尚不清楚。本研究旨在以本实验室前期诱导建立的乳腺癌耐药细胞株MCF-7/PTX和ZR-75-1/PTX为研究模型,探讨H19在乳腺癌耐药中的作用及相关机制。结果显示,H19在乳腺癌耐药细胞中表达水平显著升高,并可通过抑制化疗药物诱导的凋亡增强乳腺癌细胞的多药耐药性。lncRNA可以在表观层面、转录层面和转录后层面,通过多种作用机制来调节基因的表达。H19能与EZH2相互作用,抑制基因的表达。EZH2是组蛋白H3第27位赖氨酸甲基转移酶,作为一种转录抑制因子参与调控基因沉默,可促进细胞增殖、迁移,抑制凋亡,在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。在本研究中,H19与EZH2相互结合,且与敏感细胞株相比,耐药细胞株中的结合作用增强。此外,H19与EZH2结合后,可将其带至下游促凋亡基因BIK启动子区,使其发生抑制性H3K27me3修饰,抑制BIK基因表达,进而抑制化疗药物引起的凋亡反应。众所周知,ERα是促进乳腺癌耐药中的重要因素。通过Oncomine在线数据库分析乳腺癌组织中ERα与H19表达水平,我们发现在乳腺癌组织标本中,H19和雌激素受体ERα二者的表达水平成正相关,提示ERα可能上调H19。基因过表达和干扰试验显示,在MCF-7敏感细胞中过表达ERα,可上调H19表达,而在耐药的MCF-7/PTX细胞中抑制ERα,可下调H19;干扰H19可部分逆转ERα介导的耐药性,证明H19是ERα的下游靶基因。我们的研究揭示的ERα-H19/EZH2-BIK作为乳腺癌耐药中一条新的通路,拓宽了以往关于表观遗传对肿瘤耐药调控的认识。该条信号通路可为提高乳腺癌化疗效果提供新的途径。