计算化学生物学和计算机辅助药物设计技术的快速发展,为实现药物分子的靶向治疗提供了理论指导与技术支持。本文中,采用计算模拟方法探究了硝羟喹啉选择性抑制溴结构域和超末端结构域（BET）家族蛋白的分子机制、硝基还原酶（NTR）荧光探针的作用特点、铼纳米颗粒与生物分子间的吸附机理以及合理构建载药铼纳米平台并阐述药物的靶向释放机制,不仅在分子水平上揭示了肿瘤的诊疗过程中小分子抑制剂和荧光探针分子结构与活性之间的关系,而且为设计更高效的药物平台提供了理论支持与方法。第一章:对BET家族蛋白小分子抑制剂、硝基还原酶荧光探针、纳米粒子在肿瘤诊疗中的应用和计算模拟方法在纳米医学中的发展进行简单概述,并且介绍了本文的主要研究内容。第二章:尽管溴结构域和超末端结构域（BET）家族蛋白被认为是治疗癌症及免疫炎症等疾病的有发展潜力的药物治疗靶标,但非BET蛋白BRD9的竞争会干扰抑制剂分子的结合效果。在本章研究中,采用分子对接、分子动力学模拟以及结合自由能计算和能量分解等方法探究了抑制剂分子硝羟喹啉的选择性抑制机理。结果表明,构成蛋白活性空腔的保守残基的改变是硝羟喹啉对BET家族的选择性显著高于非BET蛋白（BRD9）的关键原因。此外,硝羟喹啉对BRD4BD1展现出较高选择性可能是位于ZA loop区的残基Phe83与Val87非极性作用的有效增强以及属于BC loop区的残基Met132和Asn135的强极性相互作用导致的。因此,通过引入杂原子共轭的类吡啶结构和强吸电子的硝基基团等将有望提高抑制剂的活性以及选择性。该项研究不仅提出了硝羟喹啉表现出选择性抑制现象的分子机制,还为后续设计出更有效的BET家族抑制剂提供了理论指导。第三章:硝基还原酶（NTR）作为黄素蛋白酶家族成员之一,在缺氧肿瘤中与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸反应将硝基还原为氨基。因此,在体内可进行硝基还原酶含量监测的荧光探针被广泛关注。本章利用分子对接和分子动力学模拟技术探索了NTR与其荧光探针分子之间的作用机制。结果表明,A链残基His215和B链残基Ser41之间形成的占有率为74.53%的蛋白分子内氢键可能是实验中探针13荧光突然衰弱的潜在原因。此外,相较其他探针分子,探针16在蛋白质活性空腔中的位置取向变化了近60o,配体分子在蛋白活性口袋中取向的改变影响了探针与NTR蛋白之间氢键的形成,这也说明探针连接器部分包含电子供体和电子受体基团是实验中保证荧光性能稳定的前提条件。蛋白分子内氢键的形成和配体分子在蛋白质活性空腔内的位置取向改变不仅在分子水平上揭示了NTR荧光探针在实验中产生特殊现象以及荧光强度差异的根本原因,也为后续设计性能更好的荧光探针提供了理论指导。第四章:金纳米颗粒（AuNPs）广泛应用于生物医学的各个领域,但因为无法被体内清除而存在着诸多限制。铼纳米颗粒（ReNPs）在体内可降解为生物相容的ReO4-,并且与金纳米颗粒（AuNPs）相比,拥有着更高肾脏清除效率,为新一代肿瘤诊疗提供了思路。本工作通过分子模拟的方法从氨基酸、短肽以及代谢蛋白CYP3A4三个方面阐述了ReNPs的生物相容性特点。分析结果表明,二十种基本氨基酸以吸附能力的强弱分为了三类:吸附能力强的有Ala、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr及Trp;次之为Tyr、Leu、Cys、Pro及Val;吸附能力弱的是Gln、Ser、Arg及Phe。它们与在AuNPs表面上的吸附特性十分相似。除此之外,研究铼纳米颗粒与5种短肽的吸附特点,发现谷胱甘肽（GSH）是吸附能力最好的三肽,这也从理论角度说明了GSH被广泛应用在纳米载药体系构建中的原因。铼纳米颗粒与CYP3A4相互作用的研究中发现,在该过程中只发生了蛋白的偏转,并没有二级结构的破坏,表明ReNPs在代谢时具有良好的兼容性。这些发现为铼纳米颗粒在纳米药物领域替代金纳米颗粒,成为安全高效的新一代肿瘤诊疗剂提供了理论依据,也为针对于铼纳米颗粒的有效药物平台的合理设计提供理论指导。第五章:鉴于ReNPs具有更高肾脏清除效率、很好的生物兼容性等优势且与AuNPs吸附特性相似,构建ReNPs载药平台并评估其可能性则十分必要。本章以AuNPs为参照,构建了铼纳米颗粒载药平台Re@GSH+17-AAG和Re@GSH+RGD,并通过分子动力学模拟探究了靶向药物释放机理。结果显示,构建的铼纳米颗粒载药平台具有良好的稳定性。当载有药物的ReNPs到达目标蛋白（热激蛋白90,HSP90）时,药物配体可与该蛋白的活性空腔端口接触并逐渐离开ReNPs表面,最终与HSP90结合。与AuNPs对比,ReNPs药物平台具有更强的药物释放能力可以更好地与HSP90靶向结合。除此之外,HSP90抑制剂17-AAG不仅与环肽RGD在结构与空间尺寸上高度相似,还在与蛋白相互作用的过程中表现出类似的作用机理,从分子水平揭示了环肽RGD可用作肿瘤光热疗法中潜在的HSP90抑制剂。本章研究为贵金属纳米颗粒载药平台的合理设计、评估以及初步验证提供了系统的解决方案,这也将为发现更多载药纳米平台提供便利的技术支持。