据统计,癌症已成为一项严重的公共健康问题,严重影响我国人民生命健康安全以及生存质量,是我国发病率与死亡率最高的疾病之一。治愈癌症一直是科研工作者奋斗的目标,但传统的抗癌药物具有较大的毒副作用,而新型靶向抗肿瘤药物,由于其优异的抗肿瘤活性以及较低的毒副作用,受到越来越多人的关注。研究表明,多巴胺受体在多种癌细胞表面出现过表达。传统的多巴胺D2受体激动剂——甲磺酸溴隐亭片,已被用于临床治疗泌乳素瘤。有证据表明,针对肿瘤干细胞的治疗中,多巴胺受体也能发挥一定的作用,例如多巴胺D2受体拮抗剂——甲硫哒嗪对白血病干细胞有抑制作用,但不会影响人体正常血液干细胞。因此,多巴胺受体可以成为一类潜在的新型恶性肿瘤生物标识物。本文主要设计合成了一类新型化和物。在具体结构设计方面,根据大量以EGFR为靶点的靶向抗肿瘤药物中,均具有喹唑啉杂环结构;而大量与多巴胺受体具有高度亲和能力的配体,都含有N-芳基哌嗪结构。本文所设计化合物,同时兼具喹唑啉环以及N-芳基哌嗪结构,并以脂肪烃长链将二者分隔开。在结构修饰方面,本文在喹唑啉环6、7位引入不同基团结构;在喹唑啉2位及4位进行取代,以此与N-芳基哌嗪结构相结合;而在碳链连接部分,分别选取了2-4个碳原子长链;在N-芳基哌嗪部分,通过改变芳基部分,对化合物分子结构加以修饰。本文共合成出34个不同结构化合物,分为喹唑啉2位和4位取代衍生物分别对其条件进行了优化讨论,并与北京大学医学部课题组合作,对化合物生物活性进行了测试。由于时间关系,在本文中仅展示了部分化合物对于人非小细胞肺癌A549细胞株的IC50值,所有测试化合物对于A549细胞株均展现出体外抑制活性,其中化合物1c的IC50=2.206μM。目前在同步进行测试的项目包括但不仅限于以下几项:对于人乳腺癌细胞株的体外测试;对于人胰腺癌细胞株的体外测试;乳腺癌肿瘤干细胞体外抑制活性测试;小鼠诱导肺癌模型、乳腺癌模型、胰腺癌模型的小鼠体内抑制活性测试;对于多巴胺受体D1-D5五类受体亚型亲和能力及选择性测试。