阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种严重的神经退行性疾病,是老年痴呆最常见的类型。其发病机制十分复杂,主要包括β-淀粉样蛋白的异常沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激与炎症反应等,最终导致神经元的损伤和凋亡,突触功能发生障碍而引发痴呆。可见,针对神经元的修复与保护是改善认知功能的核心环节,在AD的疾病干预中起着关键作用。由此,探索新颖的神经保护策略对AD干预至关重要。间充质干细胞分泌的外泌体已被证明能水平传递多种生物活性分子,包括细胞因子、生长因子以及功能性mi RNA分子等改变靶细胞的活性并减少炎症。已有研究证实间充质干细胞来源的外泌体具有促进受损组织修复等作用,并含有mi R-133b等mi RNA分子,推测间充质干细胞来源的外泌体有神经保护的潜力。因此,本研究提出间充质干细胞来源的外泌体可能通过神经保护和修复作用对神经退行性疾病AD产生一定的干预效果。同时,为克服血脑屏障（Blood-Brain Barrier,BBB）和实现有效的脑部递送,本研究选用鼻腔给药递送外泌体,通过研究其对神经元的保护作用验证外泌体对AD的干预作用。本论文分为四个部分。第一部分通过经典差速离心法提取得到ADSCs来源的外泌体（EXO）,并通过动态光散射、透射电镜、纳米颗粒追踪分析、考马斯亮蓝染色、western blot和蔗糖密度梯度离心对其进行全方位表征。第二部分通过125I标记的EXO经鼻腔给药验证了其较高的脑递送效率,并通过对AD模型小鼠鼻腔给药的脑冰冻切片免疫荧光染色证实EXO相对于小胶质细胞和星形胶质细胞更多地被神经元摄取,对鼻粘膜及粘膜下神经束进行免疫荧光染色,初步发现EXO鼻腔给药后主要被未成熟神经元摄取,可能沿着神经轴突通过嗅小球转运至下级神经细胞僧帽细胞,并进一步投射到其他脑区。第三部分构建体外细胞毒性模型,发现EXO能逆转Aβ1-42寡聚体和谷氨酸诱导的细胞毒性而保护神经元。第四部分进行了EXO的体内药效学评价,通过新物体识别和Y迷宫实验证实EXO能改善AD模型小鼠的空间学习记忆能力。组化实验证实EXO能改善神经元皱缩,数量减少等病理状态,能促进大脑海马DG区的新生神经元生成,一定程度的清除大脑海马区和皮层的Aβ斑块;减少大脑皮质激活的小胶质细胞;同时对外周主要器官无明显毒性。本课题通过研究鼻腔给间充质干细胞来源的外泌体对AD的干预作用旨在为治疗神经退行性疾病AD提供一种基于神经保护的治疗策略。