临床上许多危重患者的救治过程中，由于存在顽固性低氧血症，需要予高浓度氧（高氧）治疗。但是机体长时间接触高氧，容易引起高氧性急性肺损伤（hyperoxia-induced acute lung injury，HALI），导致病情进一步加重。目前对高氧性急性肺损伤的发生机制尚缺乏系统性的研究；同时既往相关研究大多来自于正常动物或正常人的资料，而研究发现临床上需要长时间高氧治疗的危重患者由于种种原因，血循环中可检出不同水平的内毒素，只不过轻重程度不一。内毒素本身就是导致肺损伤的致伤因素，在一定范围内，内毒素剂量越大，造成的组织损伤程度越重；同时在长期进化过程中，机体内保持有内毒素耐受现象，即体内存在的小剂量的内毒素对后续的严重炎性刺激（如大剂量内毒素刺激、器官缺血-再灌注损伤等）有保护作用。而在存在内毒素血症的情况下给予高氧治疗，机体对高氧的耐受性是增加还是降低，国内外研究不多。于是我们以建立健康SD大鼠的HALI模型开始，从氧化应激损伤、转录因子活化、细胞因子网络失衡、粘附分子活化、PMN肺内聚集参与肺损伤等五个方面系统性研究HALI的发生机制；进而通过静脉注射不同浓度内毒素建立轻重程度不同的内毒素血症大鼠模型后，再予以高氧暴露，研究在伴发不同严重程度内毒素血症情况下发生HALI的情况有无改变及其机制如何。方法：使用大鼠在氧箱内吸入高浓度氧气（≥95％）的方式建立大鼠的HALI模型。①观察高氧暴露后12h、24h、36h、48h和60h大鼠的一般情况、肺组织病理学变化、PMN肺内聚集指标（BALF中WBC计数与PMN比例）及一系列肺损伤指标，包括动脉血氧分压（PaO₂）、肺湿／干比（W／D比）、肺系数、BALF中总蛋白含量、肺通透指数和BALF中乳酸脱氢酶（LDH）活性等，以确定大鼠HALI模型建立情况；②在上述动物模型的基础上，测定各组大鼠肺组织匀浆及BALF中超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性、丙二醛（MDA）含量，以确定氧化应激损伤在HALI中的作用；③在上述动物模型的基础上，测定各组大鼠肺组织转录因子（NF-κB p65、Iκ-Bα）的表达，以确定NF-κB活化在HALI中的作用；④在上述动物模型的基础上，测定各组大鼠肺组织匀浆及BALF中促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-8）的表达，以确定细胞因子网络失衡在HALI中的作用；⑤在上述动物模型的基础上，测定各组大鼠肺组织粘附分子（ICAM-1）表达及肺组织匀浆中髓过氧化物酶（MPO）活性，以进一步证实PMN活化、肺内聚集参与HALI的发生，并初步探讨HALI时PMN肺内聚集的机制；⑥通过尾静脉注射不同浓度的内毒素（1mg／kg、2mg／kg、3mg／kg），建立存在不同严重程度内毒素血症大鼠模型的基础上，再予以高氧暴露，观察大鼠3h、12h、24h、36h、48h和60h的肺损伤指标（PaO₂、肺W／D比、BALF中总蛋白含量及LDH活性），以评价在伴发不同严重程度内毒素血症的情况下进行高氧暴露，HALI发生情况的变化；⑦在第⑥步的基础上，进一步研究伴发不同严重程度内毒素血症大鼠高氧暴露后肺组织中氧化应激损伤指标（SOD、GSH-Px、MDA）、转录因子（NF-κB、Iκ-Bα）、促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-8）、粘附分子（ICAM-1）和PMN肺内聚集的动态变化，以期进一步了解内毒素血症是否通过影响这些因素的变化进而影响HALI的严重程度，及具体机制如何。结果：①高氧暴露后，大鼠PaO₂进行性下降；肺损伤指标（肺W／D比、肺系数、肺通透指数、BALF中总蛋白含量及LDH活性）和PMN肺内聚集指标（BALF中WBC计数及PMN比例）均明显升高，并于48h升至5个观察时相的最高峰，60h时仍维持在较高水平。以弥漫性肺泡上皮细胞、肺血管内皮细胞损伤，肺血管通透性增加，大量PMN肺内浸润伴水肿为主要病理学改变。②高氧暴露后大鼠肺组织中NF-κB p65和ICAM-1表达、MPO活性，肺匀浆及BALF中促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-8）、MDA水平均明显升高；同时肺组织中Iκ-Bα表达，肺匀浆中SOD、GSH-Px活性均明显降低。③肺组织中NF-κB p65表达在高氧暴露早期即明显升高，同时伴有Iκ-Bα降解明显，且二者表达呈负相关。④TNF-α、IL-1β水平在高氧暴露36h达到高峰，其后快速降低，IL-8水平在48h达高峰并维持高水平至实验观察时间的末期（60h）。⑤肺组织ICAM-1表达、肺匀浆和BALF中IL-8水平均与BALF中PMN比例呈正相关。⑥在伴发中度（O₂／LPS2组）、重度（O₂／LPS3组）内毒素血症的情况下进行高氧暴露，大鼠肺损伤指标（PaO₂、肺W／D比、BALF中总蛋白含量及LDH含量），肺组织转录因子（NF-κB、Iκ-Bα）表达、肺匀浆中炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-8）水平、肺组织中ICAM-1表达、PMN肺内聚集、以及氧化应激损伤指标（MDA、SOD、GSH-Px）的达峰时间／抵谷时间均较单纯高氧暴露（O₂ hi组）提前，且变化幅度明显大于O₂ hi组。同时O₂／LPS3组各指标的变化幅度均明显大于O₂／LPS₂组。⑦在伴发轻度（O₂／LPS1组）内毒素血症的情况下进行高氧暴露，大鼠肺损伤指标（PaO₂、肺W／D比、BALF中总蛋白含量及LDH含量），肺组织转录因子（NF-κB、Iκ-Bα）表达、肺匀浆中炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-8）水平、肺组织中ICAM-1表达、PMN肺内聚集以及氧化应激损伤指标（MDA、SOD、GSH-Px）的变化趋势均同O₂ hi组一致，但在变化幅度上明显小于O₂ hi组。结论：①高氧暴露48h～60h可出现明显的肺组织损伤。②氧化应激损伤、NF-κB活化、促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-8）水平增高、ICAM-1表达增多和PMN肺内聚集等多种因素参与了HALI的发病机制，并存在这样一条通路：氧化应激产生的过量ROS除直接损伤肺组织外，还可激活NF-κB，活化的NF-κB增强下游TNF-α、IL-1β、IL-8、ICAM-1的转录和表达，进而促进PMN肺内聚集、活化，释放大量ROS及蛋白水解酶，形成炎性级联反应，直接导致或加重肺组织损伤。③NF-κB作为HALI中炎性级联反应的“源头”因子，其表达在高氧暴露早期即明显升高，同时伴有Iκ-Bα降解明显，Iκ-Bα的降解对于HALI中NF-κB的活化是必不可少的。④TNF-α、IL-1β和IL-8在HALI的发病机制中扮演不同角色：分别始动HALI的发生和促进HALI进一步发展。⑤ICAM-1和IL-8共同促进PMN肺内聚集。⑥伴发不同严重程度内毒素血症时，大鼠高氧暴露发生HALI的情况不同：中、重度内毒素血症加重HALI的严重程度，且内毒素血症越严重，高氧暴露后越容易发生HALI，肺损伤的程度也越重；而轻度内毒素血症降低HALI的严重程度。⑦肺组织NF-κB活性改变在内毒素血症对HALI发生情况的影响中起重要作用。⑧中、重度内毒素血症协同高氧暴露的“双重”刺激下，NF-κB的激活更加明显；⑨轻度内毒素血症引发内毒素耐受，通过抑制Iκ-Bα降解使NF-κB活化受抑。