目的:2型糖尿病是一种复杂的内分泌疾病,其主要特征为慢性高血糖和胰岛素抵抗引起的多种器官(脑、胰腺、肝脏、骨骼肌、脂肪等)病变。恩格列净是一种新近研发的抗高血糖药物,可通过抑制葡萄糖重吸收以缓解患者高血糖。二甲双胍是目前临床上被广泛使用的一线降糖药物,但其单药降糖效果不显著,常被用于联合用药。恩格列净与二甲双胍的联合用药效果尚有争议。本课题应用2型糖尿病小鼠模型,探讨恩格列净单药及与二甲双胍联用对糖代谢及脂代谢的改善作用并进行比较。方法:采用析因设计方法,将32只9周龄雄性db/db(C57BLKS)小鼠随机分配为四组(每组8只):糖尿病组(DM)、二甲双胍干预组(DMT1)、二甲双胍与恩格列净联合干预组(DMT2)及恩格列净干预组(DMT3),并以8只db/m(C57BLKS)小鼠为正常对照组(NC)。所有小鼠每天一次给予对应药物(10ml/kg·d)灌胃,药物均溶解于0.5%羟乙基纤维素中。DMT1组以二甲双胍(250mg/kg·d)灌胃;DMT2组以二甲双胍(250mg/kg·d)联合恩格列净(10mg/kg·d)灌胃;DMT3组以恩格列净(10mg/kg·d)灌胃,NC组及DM组接受等量安慰剂溶液(0.5%羟乙基纤维素)处理。实验共持续4周,期间实验动物可自由进食或饮水,并每3天记录饮食及饮水量,每周检测1次空腹血糖及体重。干预结束后,禁食8h并剖杀,取血检测生理指标,取肝脏组织并利用RT-PCR及Western Blotting技术检测糖脂代谢等相关蛋白表达。结果:经过4周的治疗,与非干预的2型糖尿病对照(DM)相比,恩格列净或其联合二甲双胍有效地改善了血糖水平。相应的,肝脏中胰岛素信号传导相关蛋白(PI3K、AKT、Fox O1)的磷酸化水平上升,糖原合成酶激酶(GSK3β)的活性下降,但两组间无统计学差异。此外,恩格列净比联合干预更有效地降低了糖异生关键酶(G6Pase、PEPCK)的表达。同时,两种干预方式都显著降低了小鼠的体重和肝脏重量,肝脏中脂质合成相关蛋白(SREBP1c)表达下降,脂肪酸的β-氧化速率上升(CPT1A),Apo C-Ⅲ的表达水平降低,但各指标及蛋白表达水平在各个干预组之间无显著性差异。而所有的干预方式都未对肝脏中的胆固醇合成构成影响(SREBP2)。结论:恩格列净和二甲双胍联用可降低2型糖尿病雄性小鼠的血糖水平,并降低体重和肝脏重量。同时,联合治疗可通过恢复胰岛素敏感性、抑制脂质合成及糖异生、促进糖原生成及脂质降解等途径以改善糖脂代谢。但相较于恩格列净单药治疗,其在中短期内未能展现出明显的优越性。研究结果为临床实践提供一定参考。