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目的:Wolfram综合征（Wolfram Syndrome,WFS）是一种罕见的常染色体隐形遗传性疾病,致病基因主要为位于4p16染色体WFS1基因。患者一般青少年发病,因常表现为典型的尿崩症（diabetes insipidus,DI）、糖尿病（diabetes mellitus,DM）、视神经萎缩（optic atrophy,OA）及听力障碍（deafness,D）症状,故又称为DIDMOAD,该病同时还表现出其他神经、内分泌系统症状,如脑干萎缩、共济失调、性腺发育不良、生长迟缓等,并且在个体症状上存在差异表现。本研究通过结合该疾病的临床及基因特点,探讨分析1例Wolfram综合征患者确诊病例。方法:回顾性分析一名14岁男性患者的临床资料,进行详细病史采集、体格检查、辅助检查,抽取该患者及其父外周血提取基因组DNA,经PCR扩增后,应用第二代高通量基因测（next-generation sequencing,NGS）方法对外显子区进行基因分析,并应用PolyPhen2、LRT、Mutation Taster等软件进行预测结果,进行分析其所在基因外显子区的功能,检测变异情况,判断遗传模式,对可疑候选突变WSF1基因设计引物,进行PCR扩增,并进行Sanger测序验证,于此同时对患者父亲相应位点进行第二代高通量基因检测。结果:1.临床特点:男性患者,14岁,以“口渴、多饮、多尿、视力下降1年”为主要临床表现。体格检查:Bp 116/84mmHg,BMI 17.8kg/m2,发育良好,粗测视力左0.5,右0.3,外生殖器无异常,足背动脉搏动可。辅助检查:随机血糖 28.91mmol/L,口服葡萄糖耐量试验（OGTT）0min、30min、60min、120min、180min 血糖分别为8.90 mmol/L、17.16 mmol/L、22.58 mmol/L、22.00 mmol/L、20.93 mmol/L,糖化血红蛋白（HBA1c）13.20%,胰岛素测定1.84μU/ml,C-肽（C-P）0.65ng/ml（参考值1.1-4.4 ng/ml）,尿葡萄糖4+,尿酮体（—）,胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均（—）,ACTH、Cor、性激素及生长激素提示正常范围;双眼视觉诱发电位（VEP）示:右眼振幅明显降低,光学相干断层扫描（OCT）示:视网膜色素上皮细胞层反射稍紊乱,眼眶MR增强示:提示视神经局部萎缩,骨龄测定落后于实际年龄,脑桥病变符合wolfram综合征早期改变,性腺超声无异常,听阈检测正常。2.基因分析:对该患者及父亲进行了二代高通量基因检测,发现患者携带2个基因突变位点,分别为4p16 Exon8的c.1672 C>T p.（Arg558Cys）、c.10081018del p.（Thr337fs）,其父携带有前者杂合突变基因,其中p.（Thr337fs）为新发突变位点,预计该突变导致所编码蛋白质自337位氨基酸Thr开始发生移码,所编码蛋白质发生截短。结论:结合病例,患者少年起病,伴有视力下降通过血糖监测、眼科检查VEP、OCT及颅脑MR检查提示,目前青少年非自身免疫性胰岛素依赖型糖尿病及视神经萎缩,中枢神经系统也可是出现病理改变,符合Wolfram综合征早期疾病改变,在临床诊疗中保持高度警觉,通过高通量二代测序方法明确为WFS1致病基因位点,p.Thr337fs为新发现的突变基因,该突变基因预计产生一个截短的wolframin蛋白,导致内质网功能紊乱,从而致使胰腺及神经细胞受损,影响患者内分泌、神经相关的功能。Wolfram综合征为临床罕见病例,是非自身免疫性糖尿病及视神经萎缩目前诊断主要线索,常伴随神经系统及性腺、泌尿系统、其他内分泌症状改变,确诊需借助基因检测手段,确诊时发病程度不同,各系统损害程度也存在个体差异。目前报道中,该罕见病预后长远上看来并不理想,患者早期确诊、早期治疗一定程度可延缓疾病进展,提高生活质量,长期随以期取得满意疗效,同时对于临床诊疗过程获得启发及经验。