一、研究背景近年来,全球糖尿病发病率增长迅速。2010年3月25日《新英格兰医学杂志》发布了《中国糖尿病患病率》,报告称中国糖尿病患病人数达到9240万人,患病率高达9.7%,糖尿病潜在人群1.5亿。糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)即糖尿病性肾小球硬化症,是糖尿病最主要的并发症之一,据一般统计,2型糖尿病(T2DM)并发肾病的患病率为20%～60%。糖尿病肾病一旦进入临床肾病期,肾功能将持续恶化,因此对2型糖尿病肾病Ⅲ期患者进行有效治疗,延缓甚至逆转其向前进展具有重要的医学价值和社会价值。循证医学越来越受到国内外学者的重视和认可,是国外制定诊疗指南的主要方法和手段,但是中医学是一门经验医学,很多中医专家积累了丰富的经验,专家经验在中医药有独特的作用和较高的地位,2型糖尿病肾病Ⅲ期诊疗方案的制定不能照搬循证医学方法,应该根据中医学自身的特点,充分听取专家的意见,结合循证医学方法进行制定。目前大量的随机对照试验表明在西医治疗的基础上联合中药治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期疗效优于单纯西医治疗,但尚无一个公认的有循证医学支持的优化的诊疗方案。目前迫切需要采用多种方法,解决上述问题,为制定出可供推广的2型糖尿病肾病Ⅲ期的诊疗方案提供依据。二、研究目的依据循证医学的原则,探索出2型糖尿病肾病Ⅲ期的常见病性、病位、主要证型、主要治法、用药规律,并对目前2型糖尿病肾病Ⅲ期治疗性文献做系统评价,为制定出可供推广的的2型糖尿病肾病Ⅲ期的诊疗方案提供依据。三、研究方法12型糖尿病肾病Ⅲ期的证治规律的文献研究1.1全面收集文献：全面收集已发表的2型糖尿病肾病Ⅲ期随机及半随机临床治疗性文献。1.2设计信息采集数据库：参照证素的原理及目前文献报道,建立信息采集表,采集的信息包括文献作者认为的2型糖尿病肾病Ⅲ期的病性、病位、治法、应采取的诊疗方案、文献中涉及的证型、治疗组所用药物(西药、中药)1.3提取资料：两位研究者按照本课题专门的信息采集数据库,一位研究者提取和录入资料,另一位进行核对,采用讨论解决分歧,缺乏的资料与临床试验负责人联系予以补充。1.4数据统计与分析：使用Epidata3.1建立信息采集数据库,采用双人录入的方法录入数据并校正,使用SPSS13.0软件进行统计分析。2、专家问卷调查2.1选择调查对象：在全国范围内遴选20-30位来自国家“十一五”科技支撑计划糖尿病肾病课题组的三级甲等医院专家。遴选原则：从事中医、中西医结合糖尿病或肾脏病专业的临床医师及科研人员；副高级以上职称；从事本专业10年以上。2.2设计及发放专家问卷：依据循证医学的原则,参照文献调研的结果,并在征求有关专家意见的基础上拟定专家问卷调查表。2.3统计学处理：①应用Epidata3.1进行数据管理。问卷数据录入采用双人独立录入,经核查、修正、确认无误后,进行数据库锁定。并将数据库转为SPSS格式,应用SPSS13.0统计软件进行分析。②对专家的一般资料运用描述性统计分析。3、2型糖尿病肾病Ⅲ期证候分布特点分析3.1纳入标准：①糖尿病的诊断均符合WHO(1980、1985、1999年)或ADA(1997年)的标准；②糖尿病肾病Ⅲ期的诊断标准以尿白蛋白的排泄率(UAER)以及Mogensen分期在Ⅲ期者；③以2型糖尿病肾病Ⅲ期为第一诊断入院治疗的患者。所有患者均意识清楚,智力完整,能准确理解并对所提问题作出回答。3.2排出标准：①妊娠或哺乳期妇女、糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并感染者；②造成肾脏损害引起蛋白尿的疾病(如急慢性肾小球疾病、失血、心衰等)。3.3调查表设计：调查表所涉及症状、中西医病名依据《中药新药临床研究指导原则》和国家标准,并结合文献调研和专家问卷调查结果而制定,在病人入院后进行问卷调查,并如实记录。3.4数据整理分析：采用资料完整病例进行统计分析。使用Exce1建立数据库,整个过程采用2人双机独立录入数据,并对数据进行核对及逻辑检查,保证数据无误后锁定数据库。所有症状进行频数记录和分析,一般资料进行t检验数据资料均在SPSS13.0统计软件上完成。4、2型糖尿病肾病Ⅲ期治疗性文献系统评价4.1收集文献：全面收集已发表的2型糖尿病肾病Ⅲ期随机及半随机临床治疗性文献4.2筛选文献：益气养阴活血法为主的中药复方+贝那普利+基础治疗VS贝那普利+基础治疗。除试验组采用益气养阴活血法为主的中药复方外,在其他治疗措施和疗程方面,两组无差异。4.3质量评价：按Cochrane肾脏组采用的质量评价标准对纳入临床试验进行方法学质量评价。4.4数据分析：对所有收集的资料,采用Cochrane协作网提供了RevMan5.0软件进行Meta分析。四、结果1、2型糖尿病肾病Ⅲ期的证治规律的文献研究1.1证型分布特点：本研究结果表明,病性以气虚+阴虚+血瘀的三联组合出现频率最高,占71.3%,气阴两虚夹瘀证在2型糖尿病肾病Ⅲ期的证型分布中具有广泛性,可初步说明气阴两虚夹瘀是2型糖尿病肾病Ⅲ期最基本的证型。1.2病位：本研究显示病位以肾出现的频率最高,占88.3%,复合脏腑以脾肾出现的频率最高,在一定程度表明病位以肾为主,脾肾是本病最常见的病位。1.3基本治法：本研究显示,本病治法及治法组合多样,益气+养阴+活血化瘀出现频率最高。初步表明2型糖尿病肾病Ⅲ期治法多样,益气养阴活血化瘀为主并随症加减是其目前的基本治法。2、2型糖尿病肾病Ⅲ期的中医用药规律分析2.1药物频次统计：检索得到有效文献223篇,共牵涉138种中药。用药频次居于前10位的是黄芪、丹参、山茱萸、山药、生地黄、川芎、茯苓、当归、益母草、大黄。出现频次在10及以上的药物共有43种,这43种药物出现的频次总计为1978次,占所有药物比例为88.2%。2.2药类频次统计：对文献牵涉的138种中药,按《中药学》、《全国中草药汇编》分类,共牵涉21类。益气药居于第一位,其次是活血药、清热凉血药、养阴药,收涩药、利水渗湿药、补血药和破血逐瘀药等也占了相当大的比例。3、糖尿病肾病Ⅲ期证治规律专家问卷分析3.1症状：症状较复杂,出现频次大于7次的由高到低依次为：乏力22次、腰酸18次,夜尿频多13次,泡沫尿12次,口干11次,视物模糊10次,头晕、大便时稀9次,气短8次,浮肿8次。3.2病因：发病因素较多,出现频次在前5位的发病因素依次为肾元不足、失治误治、过食肥甘、劳欲过度、饮食失节。3.3病位：脏腑辨证病位以肾出现的频次最高；22位专家(其中1人未填写)认为最主要的脏腑病位以脾肾出现的频次最高。3.4病性：以气虚出现的频次最高,为23次,频率100%,其次为血瘀、阴虚、痰浊等。3.5最佳治疗方案：22位专家认为中西医结合是最佳治疗方案,1人认为中医治疗是最佳治疗方案。4、2型糖尿病肾病Ⅲ期证候分布特点分析：69例2型糖尿病肾病Ⅲ期患者共出现59个症状,出现频数大于10次的共有25个,其中出现频次最高的症状为神疲乏力,提示气虚在此期有重要意义。大便干结、失眠、多食易饥、大便次数少、口干、心烦易怒、怕热、皮肤干燥、手脚心热等症状的较多出现,则提示阴虚(津伤)、热盛证在此期的重要意义。运用中医学理论对这些症状进行分析,可知气阴两虚为DNⅢ期最突出的病机特点。视物模糊、肢体麻木、疼痛等糖尿病血管及神经病变所导致的症状出现频次也较高,这些症状在中医理论中则多提示血瘀证的出现。腰酸、膝软、耳聋等症状频次也较高,这些症状在中医理论中则多提示肾虚证的出现。此外,情绪抑郁、喜静、喜太息等症状频次也较高,这些症状在中医理论中则多提示气郁证的出现。5、益气养阴活血法治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期系统评价：共纳入9个RCT文献,共有686例2型糖尿病肾病Ⅲ期患者,但方法学质量评价显示纳入研究质量不高,仅有1个B级,其余8个均为C级。Meta分析显示：与单用贝那普利相比,益气养阴活血法+贝那普利在降低2型糖尿病肾病Ⅲ期患者尿白蛋白排泄率[WMD=-23.49,95%CI(-87.54,-0.44)]、血清肌酐[WMD=-48.99,95%CI(-90.59,-7.40)]、尿素氮[WMD=-1.91,95%CI(-4.82,1.00)]、糖化血红蛋白[WMD=-1.08,95%CI(-1.64,-0.54)]、甘油三酯[WMD=-1.49,95%CI(-2.90,-0.09)]方面具有优势,有1个文献报道试验组有2例干咳,未见其他不良反应。五、结论本研究依据循证医学的原则,全面调研2型糖尿病肾病Ⅲ期治疗性文献,提取相关信息并做系统评价,根据中医学的特点,进行专家问卷调查,同时进行临床调查,发现文献调研及临床调研结果与专家意见基本一致,综合以上研究结果并结合导师经验,初步得出以下结论：1、2型糖尿病肾病Ⅲ期的病机：2型糖尿病肾病Ⅲ期的基本病性为气阴两虚,常夹血瘀、湿热等实邪,其中气阴两虚夹瘀是最基本的证型,常见病位为脾肾,肾虚具有重要的意义。2、2型糖尿病肾病Ⅲ期推荐诊疗方案：治疗方案推荐中西医结合治疗方案,具体诊疗方案推荐益气养阴活血法联合ACEI或ARB类药物,同时给予西医常规治疗,如强化控制血糖、合理降压、降脂、抗凝等药物治疗,并根据情况制定相应的饮食、运动处方,心理开导及糖尿病教育。本研究对如何将循证医学融入到中医研究当中作了有益的探索,对中医的现代化研究有一定的启发作用。