肺癌依然是全球发病率和死亡率最高的癌症之一,每年新增肺癌的病例超过150万,同时每年都会有超过100万人死亡,并且每年都有上升的趋势。肺癌有非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌两种,而非小细胞肺癌(NSCLC)占了其中的85%。ALK基因的变异与人类的几种癌症的发病机理密切相关,特别是与非小细胞肺癌有关。作为胰岛素超受体家族的一员,间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一类横跨膜的受体酪氨酸激酶,其基因最初发现于间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者身上。细胞毒素的化疗方法被认为是治疗转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的主要手段。然而,这种“一套方法适用全部”的通用的方式已经到达了治疗瓶颈,并逐渐被个性化治疗方法所取代,比如分子靶向治疗等,这预示了非小细胞肺癌个体化治疗的新时代。基于先进的靶向治疗手段,Crizotinib(克唑替尼)曾被认为是ALK阳性的晚期非小细胞肺癌治疗的标准化方案。但不幸的是,大部分病人在起初的应答12个月后,均对Crizotinib产生了耐药性。因此,对于下一代ALK激酶抑制剂的研究迫在眉睫。本文第一章首先回顾了 ALK基因及其基因变异的发现过程,而Crizotinib里程碑式的发现给非小细胞肺癌患者带去了希望,但是耐药性的出现让我们需要研究下一代更有前途,耐药性更低,活性更好的靶向ALK激酶抑制剂药物。第二章,我们根据虚拟筛选的结果,设计合成了一类新型的吡唑并吡啶类母核结构的ALK激酶抑制剂,在完成十多个化合物的化学合成后,对这些化合物进行了酶模型和相关细胞模型的活性筛选,发现了两个活性较好的化合物A8和A10,IC50均能达到近40nM。同时,在第三章,我们首先总结了金属铑(Ⅲ)催化碳氢活化方面的研究进展。并开展了卓有成效的相关方面的方法学研究。我们分别以三氮烯和水杨醛为原料,通过铑(Ⅲ)催化碳氢活化,高效简洁的合成了 一系列衍生物,并应用于杂环化合物的合成当中。