【摘 要】
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背景氧化应激是糖尿病肾病发生的重要机制。有研究表明,糖尿病肾病患者肾组织中血红素氧合酶-1(HO-1)表达上调,后者可通过抗氧化应激从而发挥对机体的起保护作用。本课题组的
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背景氧化应激是糖尿病肾病发生的重要机制。有研究表明,糖尿病肾病患者肾组织中血红素氧合酶-1(HO-1)表达上调,后者可通过抗氧化应激从而发挥对机体的起保护作用。本课题组的前期研究表明,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂西格列汀对糖尿病大鼠肾脏有一定的保护作用,但其是否能影响血红素氧合酶-1(HO-1)的表达目前仍不清楚。本研究通过体内和体外实验,观察西格列汀对糖尿病大鼠肾组织中HO-1表达的影响,并初步探讨其分子机制。方法首先采用链脲佐菌素(STZ,35mg/kg)建立糖尿病大鼠模型,并给予1mg/kg·d、5mg/kg·d和10mg/kg·d西格列汀灌胃。随后采用实时荧光定量PCR以及Western blot分别在mRNA水平和蛋白水平检测HO-1表达的变化情况;利用分光光度法检测HO-1酶活性变化。同时,高糖条件下(30μmol/L)体外培养人肾系膜细胞系HRMC,用1nmol/L、10nmol/L和20nmol/L西格列汀干预后,Western blot检测磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)p85α亚基的磷酸化水平以及细胞浆和细胞核中核因子相关因子-2(Nrf2)的含量;采用PI3K抑制剂LY294002处理,并用Nrf2 siRNA转染HRMC细胞,观察其对HO-1表达的影响。结果给予不同浓度西格列汀处理后,糖尿病大鼠肾组织中HO-1 mRNA以及蛋白水平明显增高。同时,西格列汀也能上调肾组织中HO-1的酶活性,并能降低大鼠尿蛋白、肌酐和尿素氮的含量。HO-1激动剂钴原卟啉(CoPP)干预后也得到了类似结果,而采用HO-1抑制剂锌原卟啉(Zn PP)处理后,可逆转西格列汀对尿蛋白、肌酐和尿素氮的抑制效应。结果细胞实验也证实,西格列汀处理后能诱导高糖条件下p85α磷酸化,而采用20μmol/L LY294002处理后,HO-1表达受到抑制;同时,西格列汀也能诱导Nrf2核转位,采用Nrf2 siRNA处理后,HO-1表达降低。结论西格列汀可能通过激活PI3K和Nrf2诱导糖尿病大鼠肾组织表达HO-1,从而发挥抗氧化保护作用。
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