【摘 要】
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目的:临床同种异体移植的成功是以终生服用药物来源的免疫抑制剂为代价的,长期使用免疫抑制剂具有较多副作用。既往的研究表明间充质干细胞（Mesenchymal stem cells,MSC）具有免疫调节功能,在器官移植中可以调节炎症的进程并改善移植物的状态,现有研究证明,MSC在体内外均有免疫调节的作用,且可以延长移植物的存活时间。此外,在临床移植中,MSC已被多次应用并证明其安全性。在本研究中,拟通
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目的:临床同种异体移植的成功是以终生服用药物来源的免疫抑制剂为代价的,长期使用免疫抑制剂具有较多副作用。既往的研究表明间充质干细胞（Mesenchymal stem cells,MSC）具有免疫调节功能,在器官移植中可以调节炎症的进程并改善移植物的状态,现有研究证明,MSC在体内外均有免疫调节的作用,且可以延长移植物的存活时间。此外,在临床移植中,MSC已被多次应用并证明其安全性。在本研究中,拟通过体内动物实验验证MSC和FK506联合应用能否延长移植心脏的生存期,在体外实验中探讨联合应用对受体免疫细胞的影响及相关机制。方法:提取第三方骨髓来源（SD大鼠）MSC并培养,术前1天（d）经尾静脉注射到受体小鼠（C57BL/6,B6）体内,24小时（h）后建立小鼠同种异体心脏移植模型,探索联合治疗后是否可以延长心脏移植物存活。首先监测受体小鼠的健康状态并通过体外触摸移植物在颈部的跳动来确定移植物存活时间,接着通过FCM,ELISA和qPCR等方法分析受体小鼠的免疫功能和细胞因子的变化;体外实验中以移植抗原作为刺激剂通过ELISA,WB或qPCR检测受体免疫细胞的功能,通过WB检测FK506和MSC联合应用对受体淋巴细胞的可能影响机制。结果:MSC和FK506联合应用在小鼠同种异体心脏移植模型上,能够抑制急性排斥反应,延长移植物的生存时间,移植心脏的平均生存时间（Mean survival time,MST）从7d延长到22d。与对照组相比,MSC和FK506联合治疗后受体小鼠的健康状态良好,体重未见明显下降,生存期明显延长。心脏移植物的病理学检测结果提示:移植心脏中炎性细胞浸润减少,组织损伤明显减轻。移植物中IFN-γ表达下降,而IL-4和TGF-β表达增加。受体小鼠血清和脾脏中IFN-γ含量均明显减少,而IL-4和TGF-β含量均分别增加。在移植抗原刺激下受体免疫细胞的TBK1/IRF3的磷酸化降低。结论:MSC和FK506联合应用能延长移植物生存,可能机制是通过下调免疫细胞的TBK1/IRF3的磷酸化,减少炎症因子IFN-γ的生成;并促进CD4+T细胞向Th2分化。该发现对临床免疫抑制剂的选择提供了一个潜在的新方案。
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