伊马替尼，作为第一代以BCR-ABL激酶为靶点的分子靶向药物，已成功用于CML慢性期的一线治疗，但是耐药现象的出现，严重影响了伊马替尼的长期治疗效果。研究表明，信号转导及转录激活因子STAT5和STAT3的持续激活与CML细胞的耐药性有着重要的关系，STAT5和STAT3的过表达可诱发不依赖于BCR-ABL激酶活性的细胞耐药性，因此STAT5和STAT3可以作为克服伊马替尼耐药性的有效作用靶点。在本文中，通过选择性阻断STAT3/STAT5-SH2结构域与pTyr多肽的特异性结合，利用分子对接和分子动力学模拟的方法，从基于相似性构建的约1500个小分子的化合物库中，虚拟筛选出与STAT3和STAT5的SH2结构域高效结合的双靶点抑制剂，以期能有效克服伊马替尼的耐药性问题。试验结果显示化合物660，304，561在结构上与两个靶点的结合腔充分吻合，并且通过MM-GBSA自由能计算得出这三个抑制剂与两个靶点间具有较强的结合能力，具备双靶点抑制剂的功能，其中化合物660与STAT5/STAT3两个受体间的结合自由能分别为-20.85和-14.33kcal mol-1，结合能力远远高于验证试验中的三个抑制剂。此外通过对复合物体系的动力学评价，氢键相互作用分析以及能量分解，确定了三个小分子抑制剂与STAT5/STAT3-SH2受体之间的具体作用模式，并且探讨了主要的能量推动机制，确定了结合过程中起重要作用的关键氨基酸，以及与之对应的抑制剂小分子的重要官能团，为STAT5/STAT3双靶点抑制剂的研究提供了思路。