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研究背景:随着全球肥胖症和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）发病率的持续上升以及人口老龄化,心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）仍是发达国家第一位致死病因。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种全身性病变,主要表现为动脉壁脂质沉积和慢性炎症反应。而AS又是绝大部分临床心血管事件比如心肌梗死（myocardial infarction,MI）、卒中的主要原因。近期临床研究表明,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter2,SGLT2）抑制剂能降低T2DM患者的心血管死亡率和心力衰竭（heart failure,HF）住院率,引起了国内外学者探究SGLT2抑制剂心脏保护作用机制的极大兴趣。有研究者系统回顾了临床前数据,发现SGLT2抑制剂能够减轻AS,然而其具体机制尚不清楚。因此,本研究利用Apo E-/-小鼠AS模型,观察恩格列净（empagliflozin,EMPA）,一种SGLT2抑制剂,能否延缓AS进展,并探讨其抗AS的可能机制。研究方法:18只6-8周龄的Apo E-/-雄性小鼠先给予1周普通饮食以适应环境,之后随机分为3组:sham组、AS组和AS+EMPA组,各组n=6。AS组与AS+EMPA组喂养高脂饲料12周以诱导AS;AS组从第7周开始予生理盐水灌胃,AS+EMPA组从第7周开始予恩格列净（10 mg/kg/d）灌胃;sham组全程12周喂养普通饲料和普通饮用水作为对照。至12周结束时,取小鼠主动脉行油红O染色（oil red O）观察AS病变面积及大小;行苏木精-伊红染色（hematoxylin-eosin staining,HE）、Movat染色观察病理形态变化;采用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assay,ELISA）测定小鼠脂质谱,包括甘油三酯（triglycerides,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）;全身炎症水平指标,包括白细胞介素1β（interleukin-1β,IL-1β）、白细胞介素6（interleukin-6,IL-6）、白细胞介素10（interleukin-10,IL-10）;肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）成分,包括肾素（renin）、血管紧张素II（angiotensin II,Ang II）、醛固酮（aldosterone,ALD）;以及交感神经活性指标,包括去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）和神经肽Y（neuropeptide Y,NPY）。结果:与AS组相比,AS+EMPA组Apo E-/-小鼠主动脉根部AS病变面积减少（AS+EMPA组14.9±0.92%vs.AS组23.5±0.89%,P=0.004）,油红O、HE、Movat染色进一步证实了这一现象。与此同时,AS+EMPA组小鼠体重减轻（AS+EMPA组25.73±1.78 g vs.AS组29.00±1.65 g,P=0.002）,脂质水平下降（TG:AS+EMPA组2.05±0.58 mmol/l vs.AS组4.45±1.18 mmol/l,P<0.001;TC:AS+EMPA组53.4±4.28 mmol/l vs.AS组68.7±7.94 mmol/l,P=0.011;LDL:AS+EMPA组12.1±0.69 mmol/l vs.AS组15.1±2.05 mmol/l,P=0.010）。此外,恩格列净干预能够显著降低AS小鼠RAAS和交感神经系统活性（肾素:AS+EMPA组147.5±3.81ng/l vs.AS组156.8±6.24 ng/l,P=0.047;ALD:AS+EMPA组111.2±4.23 ng/l vs.AS组127.9±6.20 ng/l,P<0.001;NE:AS+EMPA组77.9±3.07 ng/l vs.AS组86.9±4.29 ng/l,P=0.019;NPY:AS+EMPA组89.7±3.93 ng/l vs.AS组98.5±2.62ng/l,P=0.002）。然而,短期恩格列净干预并未显著降低AS小鼠全身炎症水平（IL-10:AS+EMPA组392.3±27.06 pg/ml vs.AS组426.2±34.63 pg/ml,P=0.03;IL-1β:AS+EMPA组59.32±3.64 pg/ml vs.AS组60.95±2.92 pg/ml,P=0.39;IL-6:AS+EMPA组82.47±8.95 pg/ml vs.AS组83.22±5.79 pg/ml,P=0.85）。结论:恩格列净能够延缓Apo E-/-小鼠AS病变进展,其机制可能与下调血脂谱和抑制交感神经活性有关。