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细胞分化是一个基因选择性表达的过程，不同类型细胞的增殖和分化是由特异性转录因子调控的，在细胞癌变过程中基因的转录调控网络被打破，导致上皮细胞发生恶性转化。胃肠富集Krüppel样因子(Gut-enriched Krüppel like factor，GKLF，KLF4)是近年来发现的一个锌指转录因子。GKLF参与调控细胞生命活动的许多重要过程，如细胞增殖、分化等。在多种人类肿瘤中，GKLF发生异常表达，其与肿瘤的发生发展有着密切的联系。我室先前利用cDNA微阵列分析发现转录调控因子GKLF在食管鳞癌中表达下调，但其在食管癌中异常表达与肿瘤发生发展的关系目前尚无相关研究报道。我们用组织芯片的方法检测了95例食管鳞癌及其配对的正常食管上皮组织中GKLF蛋白的表达水平，结果表明GKLF在食管鳞癌中表达明显减低，并且其表达水平与食管癌分化程度相关。进一步探讨GKLF异常表达对食管癌分化影响的具体分子机制，我们发现GKLF能通过结合位于Keratin13基因转录起始位点上游-399bp至-411bp之间的GKLF结合位点激活Keratin 13的转录表达。在食管癌组织和细胞系中，GKLF与Keratin 13的表达水平具有一定的相关性，不但进一步验证了GKLF对Keratin 13的转录调节，并且还提示GKLF可能在Keratin 13的表达调节中担任着比较重要的角色。以上结果揭示GKLF可能通过调节一些食管上皮细胞中特异性分化相关基因的表达而在食管上皮细胞由增殖进入分化状态的正常程序中担任着重要的角色，其在食管鳞癌中的异常表达可能是导致细胞恶性转化及异常分化的原因之一。P53信号传导通路在保持基因组稳定性和防止细胞突变或癌变方面担任重要的角色，并且可能与肿瘤的易感性会有着非常密切的关系。本实验探讨P53和MDM2基因的两个功能性单核苷酸多态，P53 72Arg＞Pro和MDM2 309T＞G，与食管鳞癌遗传易感性之间的关系。我们应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)和限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism，RFLP)和ARMS-PCR以及DNA测序等分析方法，进行了包括758个食管癌病人和1420个正常对照的关联研究，分析P53 72Arg＞Pro和MDM2 309T＞G基因型在病人和正常人中分布的差异以及这些基因型与食管癌风险的关系。结果表明，携带P53 Pro／Pro基因型者发生食管癌的风险比携P53 Arg／Arg基因型者高1.83倍(95％CI，1.43-2.35；P＜0.001)；携带MDM2 GG基因型者患食管癌的风险比携带MDM2 TT基因型者高1.49倍(95％CI，1.16-1.91；P=0.002)。而且，我们发现P53和MDM2基因的这两个SNP之间有显著的交互作用，既携带P53 Pro／Pro又携带MDM2 GG基因型的个体，发生食管癌的风险度比携带P53 Arg／Arg和MDM2 TT基因型的个体高3.10倍(95％CI，2.07-4.69)。这种高于相乘的基因-基因交互作用表明这两个危险因素处于导致疾病发生的同一条通路。并且这两个多态导致食管癌风险增高与吸烟有协同作用，其中携带MDM2 GG和P53 Pro／Pro基因型吸烟者发生食管癌风险最高(OR，5.29；95％CI，2.91-9.61)，是携带相应基因型不吸烟者发生食管癌风险(OR，2.18；95％CI，1.18-4.01)的2到3倍。另外，我们还发现携带MDM2 GG基因型者患低分化进展期食管癌风险增高，MDM2 GG基因型携带者与TT或TG基因型携带者相比发生中分化+低分化与Ⅲ期+Ⅳ期食管癌的风险增高(OR，1.60；95％CI，1.00-2.64；P=0.049)。结果表明MDM2 GG基因型与食管癌的进展有关。因此，我们的研究表明P53 72Arg＞Pro、MDM2 309T＞G多态可能是食管癌重要的遗传易感因素。