核孤儿受体Nur77是NR4A核受体超家族中的一员，参与调控包括细胞增殖、分化及凋亡等多种生理过程。目前，有多篇文章报道Nur77的线粒体靶向转移机制与细胞凋亡具有密切的关系。在许多肿瘤细胞中，一些抗癌药物能诱导Nur77由细胞核内向线粒体转移并与Bcl-2蛋白相结合，使Bcl-2蛋白发生构象改变，从而由抑凋亡转变为促进凋亡，进而促进细胞色素C的释放并诱导细胞凋亡。蛋白激酶JNK在这一过程中发挥着重要的作用，JNK介导的Nur77的磷酸化是Nur77出核转运到线粒体诱导细胞凋亡所必需的。然而，JNK介导的Nur77的磷酸化又可以促进Nur77的泛素化降解来负调控Nur77的蛋白稳定性，从而抑制Nur77的作用。因此，JNK对Nur77的调控具有双重功能，然而目前还没有相关的文献报道JNK对Nur77这种双重作用之间的调控机制的研究。　　 蛋白质的泛素化修饰是细胞内蛋白质分子的一种重要的翻译后修饰。目前研究较为清楚的是通过泛素蛋白上的K48位和K63位连接的多聚泛素化修饰。通过K48位连接的泛素化主要与调控蛋白降解相关，称为“经典泛素化途径”;通过K63位连接的泛素化则参与调控细胞的其它一些生物学功能，包括DNA修复、内吞作用及一些激酶的活性调节等。此外，细胞内还存在另一些非经典的泛素化，这些泛素化修饰分别是通过泛素蛋白的K6，K11，K27，K29和K33形成连接的泛素化。目前，只有很少的文献对这些非经典泛素化的功能进行报道，人们对它们了解非常有限。　　 在本论文中，我们通过研究E3泛素连接酶Smurf1和Nur77的相互关系，发现Smurf1可以通过介导Nur77的非经典的泛素化修饰阻止其它E3泛素连接酶对Nur77进行的经典的K48连接的泛素化修饰，防止其降解，从而增强了Nur77的稳定性。Smurf1对Nur77稳定性的这种增强作用使得其能够有效地抑制JNK介导的Nur77的磷酸化所引起的Nur77的泛素化降解，从而参与调控JNK对Nur77的双重调节作用，使得磷酸化的Nur77能够被稳定下来并且出核转移到线粒体诱导细胞凋亡。Smurf1对于Nur77的这种稳定作用对于抗癌药物顺铂诱导癌细胞凋亡具有重要的作用，敲低Smurf1明显地抑制了顺铂所诱导的细胞凋亡，而过表达Smurf1能够显著地增强顺铂诱导细胞凋亡的作用。因此，我们的研究揭示了调控Nur77稳定性的一种新的分子机制，对于阐明Nur77的水平和活性调节的机制，特别是JNK信号通路对于Nur77的双重作用的调节具有重要的意义。同时，我们的研究对于全面解析癌细胞对于化疗药物顺铂产生抗性的分子机理提供了新的理论基础和实验依据。