阿扎霉素F5a为具有广谱抗菌活性的36元大环内酯抗生素,课题组确定其立体结构后,发现其具有显著的抗多重耐药菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）活性,然而其作用机制尚未明确。受阿扎霉素F5a作用于抗枯草芽孢杆菌细胞膜初步作用机制的启示,本论文采用电化学和腺苷酸激酶释放等方法,发现阿扎霉素F5a可损伤MRSA细胞膜。随后结合以磷脂酰甘油和MRSA细胞膜脂质制备模拟生物膜,采用现代波谱、生物物理学技术和分子动力学模拟等方法,对阿扎霉素F5a抗MRSA细胞膜磷脂作用的分子机制进行了深入研究,主要研究结果如下:1、采用电化学和腺苷酸激酶释放法,测定不同阿扎霉素F5a浓度作用下MRSA培养液的发光强度和菌悬液的电导率变化,结果显示其发光强度和电导率较空白对照组均显著性增强（P＆lt;0.05）,表明阿扎霉素F5a可通过损伤MRSA细胞膜或增加细胞膜的通透性,致使MRSA菌体内容物外泄,以达到杀菌的效果。2、采用微量肉汤稀释法,分别测定MRSA脂质和磷脂酰甘油干预下阿扎霉素F5a抗MRSA最低抑菌浓度的变化,结果显示其抗MRSA活性均显著降低（P＆lt;0.05）,表明MRSA脂质和磷脂酰甘油可干扰阿扎霉素F5a的抗MRSA作用,由此推断细胞膜磷脂为阿扎霉素F5a抗MRSA的重要靶标。3、构建不同含量阿扎霉素F5a的磷脂酰甘油模拟生物膜或MRSA细胞膜脂质提取物模拟生物膜,采用傅立叶变化红外光谱（ATR-FTIR）、差示扫描量热仪（DSC）和核磁共振技术(31P-NMR)等现代生物物理学技术,深入研究阿扎霉素F5a抗MRSA细胞膜磷脂作用的分子机制,结果表明阿扎霉素F5a同时作用于细胞膜磷脂的极性头部界面和疏水性尾巴的脂肪链。4、构建两个体系对阿扎霉素F5a作用于细胞膜磷脂的分子机制进行模拟,结果显示阿扎霉素F5a环区与MRSA细胞膜磷脂极性头部界面区域存在强烈的结合作用。同时,阿扎霉素F5a胍基侧链与磷脂的脂肪链相互作用,引起细胞膜发生有序性紊乱,从而导致细胞膜稳定性减弱,流动性增强。阿扎霉素F5a抗MRSA的作用靶点为细胞膜磷脂,其分子机制是通过阿扎霉素F5a的内酯环作用于细胞膜磷脂的极性头,然后胍基侧链插入磷脂双分子层中,从而导致MRSA细胞膜的受损,内容物外泄,最终介导MRSA细胞膜的自溶。