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蛋白多肽类药物具有活性高、特异性强、生物功能明确等优点,但其在临床上仍存在体内半衰期短、免疫原性强等缺陷。使用化学修饰的方法研制长效化蛋白药物是解决这一问题的常用方法,其中应用较为广泛的是聚乙二醇（PEG）修饰。但PEG修饰也面临一些用药安全性的问题,因此非常有必要寻找新的修饰剂,例如使用脂肪酸来替代PEG。目前脂肪酸修饰蛋白多肽类药物的研究相对较少,主要集中于采用饱和脂肪酸修饰赖氨酸。由于赖氨酸在蛋白多肽中存在较多,很难实现定点修饰,无法保证产物的均一性,因此开发定点修饰策略成为发展趋势。此外,相对于饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸在人体内能发挥更重要的生物学功能,因此本论文以重组水蛭素（HV2）和洛塞那肽为模型多肽药物进行脂肪酸修饰的研究,主要研究成果如下:首先,分别采用酰氯法和二环己基碳二亚胺（DCC）缩合法合成了一种饱和脂肪酸修饰剂棕榈酸苯并三唑（PAL-BTA）和一种不饱和脂肪酸修饰剂油酸苯并三唑（OA-BTA）,并将其用于修饰HV2。与酰氯法相比,DCC缩合法合成得到的PAL-BTA和OA-BTA产率更高,分别为45%和40%。优化确定了PAL-BTA和OA-BTA修饰HV2的反应条件,得到的修饰产物中均含有三种单修饰产物并有少量二修饰产物,其中单修饰产物得率分别为8.89%和10.91%。其次,采用DCC缩合法合成了一种饱和脂肪酸修饰剂棕榈酸琥珀酰亚胺（PAL-NHS）和两种不饱和脂肪酸修饰剂油酸琥珀酰亚胺（OA-NHS）和亚油酸琥珀酰亚胺（LOA-NHS）,产率分别为40%、37%和34%。将这三种修饰剂用于修饰HV2,结果发现,随着脂肪酸不饱和度的增加,修饰产物的得率降低。优化确定了PAL-NHS修饰HV2的反应条件,得到的三种单修饰产物同分异构体比例为0.8:1:2.2。进一步采用制备液相色谱分离得到了这三种单修饰产物同分异构体,其分别保留了重组水蛭素体外抗凝活性的35.71%、3.79%、88.74%。最后,利用NH2-PEG-MAL合成了PAL-PEG-MAL,并将其用于定点修饰洛塞那肽。考察了H2O/二甲基亚砜的比例和pH的影响,确定最佳的反应溶液体系为纯二甲基亚砜溶液,且碱性条件更有利于修饰反应的进行。综上所述,本论文合成了针对蛋白多肽类药物氨基和巯基的脂肪酸修饰剂,并用于修饰重组水蛭素和洛塞那肽,为蛋白多肽类药物的脂肪酸修饰奠定了基础,同时为长效化蛋白药物的研制提供了新的思路。