医学纵向研究中,某随机事件在一个受试对象身上多次反复发生,即同一个体可能在一定时间里多次经历同一种事件,如膀胱肿瘤患者在治疗过程中的多次复发,白血病患者在骨髓移植后重复感染,称该类资料为复发事件数据(recurrent event data)或复发数据。复发事件数据具有以下特点：(1)事件发生是有次序的；(2)个体之间有异质性heterogeneity)存在；(3)多次事件间存在非独立；(4)复发事件时间存在删失。若删失是由研究结束或者随访过程中失访而引起的,可以认为该删失时间是独立的,或者是无信息的复发事件时间。但更多的实际问题研究发现,大多数删失数据可能是由于受试者的中途退出(疾病恶化或者其它原因)或者死亡而终止的,这种删失时间(如终点事件发生时间)很可能与复发事件时间有关,称之为有信息删失的复发事件时间。当复发事件和终点事件出现时,数据具有非独立性,不满足经典Cox比例风险模型假定,无法解决该类资料分析中遇到的问题。有关复发事件数据最适分析模型的研究逐渐引起学者们的关注。本课题针对复发事件数据特点,进一步探讨不满足经典Cox比例风险模型的替代模型,以更合理地解释医学随访研究中含终点事件的复发数据所蕴藏的信息。文中第一章主要结合实际数据,进一步论证了复发事件数据特点,概括介绍了针对无信息删失复发时间数据而提出的基础模型理论。指出用基础模型处理含终点事件的复发事件数据时,往往是将终点事件看作是删失信息来处理的,这样会掩盖终点事件所蕴含的信息,引致参数的有偏估计。第二章主要通过介绍终点事件和复发事件的联合脆弱模型理论,采用简便的参数估计方法——高斯求积估计,运用SAS9.2Proc NLMIXED过程,实现脆弱模型及含终点复发事件脆弱模型分析。进一步证实,终点事件和复发事件的联合脆弱模型是基于Cox比例风险模型关于复发事件数据分析的拓展模型之一,模型中随机效应不仅可解释子组间的异质性,尚允许个体生存时间之间存在相关性。而简单脆弱模型虽能较好地解决异质性,但由于EM算法迭代缓慢等,参数估计方法不理想,限制了脆弱模型的应用。第三章结合心血管疾病冠心病实例分析,进行了简单脆弱模型(共享伽马脆弱模型、条件共享伽马脆弱模型等)和复发事件和终点事件联合建模对比研究。尽管简单脆弱模型考虑了个体生存时间之间的相关性,个体之间的异质性,但将终点事件看作删失信息来处理,忽略了复发事件中终点事件提供的信息,掩盖了终点事件对模型参数估计的影响。而对终点事件和复发事件进行联合建模,共享联合脆弱模型结果表明,影响318例冠心病患者复发和死亡风险的因素不同。复发事件风险和终点事件风险呈正相(gamma=1.3614, p=0.0031),有统计学意义,表明在实际问题研究中,应考虑对复发事件和终点事件进行联合建模；可见冠心病患者复发风险高的患者,死亡风险也较高。治疗方法、性别、高血压病史是影响冠心病患者复发风险的因素,而治疗方法和性别也是影响冠心病死亡风险的因素,冠心病事件中女性患者的死亡风险较男性高,但复发风险则反。由复发事件和终点事件构建的共享联合脆弱模型,可以评价不同协变量分层,在删失过程和相关水平两方面的作用,为临床应用提供了分析新思路。总之,脆弱模型是分析非独立、有异质性存在复发生存时间资料的有效方法。共享联合脆弱模型是终点事件和复发事件数据资料的分析的最适模型。共享联合脆弱模型既可以解释个体内相关性,也可以用脆弱解释个体之间的异质性。采用高斯求积法进行参数估计,不需要特定的基线风险先验分布假设,只需要近似分段常数基线风险,可运用SAS9.2Proc NLMIXED过程实现。进一步表明,高斯求积方法估计方便易行,不仅可直接求得标准误的估计值,且可拓展应用到复杂模型。有信息删失的情况下,随机效应合并入信息删失过程,直接产生简单的联合模型,以评价协变量分层在删失过程和相关水平两方面的作用,不仅可以描述个体生存时间之间存在的相关性及个体之间的异质性,也可以描述复发事件和终点事件风险。