目的：探讨不同月龄启动的低脂饮食或阿托伐他汀钙干预对双转人类APP/PS1基因的阿尔茨海默病（AD）模型小鼠血清Aβ变量水平的影响。　　方法：（1）分组本实验中总共选取了35只2月龄经PCR基因测试确认为成功双转人类APP/PS1基因的AD模型小鼠（Tg2576），并根据两种不同的干预手段和两种不同的干预启动时间，随机均分为五组：按干预的手段分为低脂饮食组、他汀干预组两组；再按干预的启动时间分为中年干预组、老年干预组两组，另设一组空白对照组。（2）干预方法他汀干预组采用辉瑞公司生产的阿托伐他汀钙片（20mg/片；立普妥?），加入小鼠饲料中，以阿托伐他汀钙片含量为17mg/kg/d的饲料进行喂养。低脂饮食组则采用标准的低脂饲料（脂肪含量1.8%）进行喂养。中年和老年干预组分别在模型小鼠正常喂养到4月龄和7月龄时开始启动上述干预。空白对照组一直保持常规饲养。所有小鼠均在恒温、昼夜间断照明和自由进食的条件下完成饲养，至9月龄时统一处死。　　统一处死前，五组小鼠均完成Morris水迷宫试验，以评估五组模型小鼠的行为学变化，主要观察指标包括逃避潜伏期、穿越隐蔽平台的次数等（实验已完成）。小鼠水迷宫试验完成后，断头法宰杀并获取其脑组织，同时为了评估低脂/他汀干预对血脂水平和血清、脑组织Aβ变量的影响，取双侧眼球的外周血备用于血清Aβ40、Aβ42及血脂水平的检测，并将小鼠大脑首先延中线一分为二，一半制备成脑组织切片，分别行常规的HE染色、刚果红染色和Aβ抗体免疫染色，而另一半大脑组织在分离出双侧的海马后，制作成脑组织匀浆，用于双抗体夹心法的ELISA定量测定分析脑匀浆Aβ变量的水平。　　另外，为了进一步评估血清Aβ变量对脑内Aβ斑块免疫活性的影响，我们采用一种本课题组前期研究已经报道的组织Aβ免疫活性（tissue Aβimmuno-reactivity，TAPIR）半定量方法，检测小鼠脑组织切片中的Aβ斑块免疫活性，由于未设置野型小鼠作为对照组，本研究仅比较了TAPIR阳性（TAPIR+）组和TAPIR强阳性（TAPIR++）组之间血清Aβ变量的差异。　　结果：整个实验过程中空白对照组、中年他汀组各有1只小鼠非正常死亡，总体死亡率5.7%。　　（1）血脂检测结果：单因素方差分析结果显示，四组他汀/低脂干预小鼠的血清甘油三酯（TG）水平和低密度脂蛋白（LDL-C）水平均显著低于空白对照组，但五组小鼠之间的高密度脂蛋白（HDL-C）水平的差异无统计学意义（F=0.8；P=0.535）。　　亚组分析发现，血清TG水平在空白对照组、中年低脂组、中年他汀组、老年低脂组、老年他汀组依次分别为：2.58±0.30mmol/L;1.84±0.59mmol/L(P=0.003)；1.93±0.34mmol/L(P=0.010)；2.15±0.41mmol/L(P=0.069)；2.06±0.29mmol/L(P=0.029)。血清LDL水平依次为：0.32±0.27mmol/L：0.29±0.74mmol/L(P=0.417)；0.23±0.30mmol/L(P=0.006);0.28±0.47mmol/L(P=0.233)；0.26±0.59mmol/L(P=0.060)。由此可见，低脂饮食在降低TG水平方面明显优于他汀，而在降低LDL-C水平方面，他汀明显优于低脂饮食，但从干预时机来看，无论是他汀干预还是低脂饮食干预，中年期干预的效果最明显。　　（2）血清Aβ变量检测结果：单因素方差分析发现，五组小鼠的血清Aβ40、Aβ42水平以及Aβ40/42比值间均无显著性差异（Aβ40：F=0.6，P=0.657；Aβ42：F=0.6，P=0.694；Aβ40/42比值：F=0.9，P=0.452）。同时，两两独立样本t检验结果显示，无论是他汀干预组与低脂饮食组之间，还是中年干预组与老年干预组之间，血清的上述三种Aβ变量均无显著性差异。　　其中，测得空白对照组血清的上述三种Aβ变量分别为：161.87±11.68mmol/L、263.23±167.66mmol/L、0.76±0.24；他汀干预组血清的上述三种Aβ变量分别为：170.49±7.84mmol/L、254.22±114.54mmol/L、0.77±0.26；低脂饮食组血清的上述三种Aβ变量分别为：171.08±8.92mmol/L、211.73±104.84mmol/L、1.10±0.80；中年干预组血清的上述三种Aβ变量分别为：169.69±7.78mmol/L、250.55±135.85mmol/L、0.88±0.51；老年干预组血清的上述三种Aβ变量分别为：171.82±8.85mmol/L、214.87±82.11mmol/L、1.01±0.72。　　整体来说，尽管上述三种Aβ变量在五组小鼠之间的差异缺乏统计学意义，但无论是从干预手段还是从干预启动时机来看，低脂干预组、他汀干预组、中年干预组和老年干预组等所有干预组小鼠的血清Aβ40水平、Aβ40/42比值均呈现出一种增高的趋势，血清Aβ42水平则呈现出下降的趋势。　　（3）血清与脑匀浆Aβ变量相关性分析结果：为了分析血清和脑组织Aβ变量之间的关系，将上述血清Aβs值与前期完成的脑匀浆Aβs检测结果进行直线相关分析。结果显示：无论是他汀干预组与对照组、低脂饮食组与对照组，还是中年干预组与对照组、老年干预组与对照组，以及所有干预组与对照组，血清Aβ40水平与脑匀浆Aβ40水平、血清Aβ42水平与脑匀浆Aβ42水平以及血清Aβ40/42比值与脑匀浆Aβ40/42比值间的相关性分析结果无统计学意义。　　但是，从趋势来看，相比于对照组，无论是低脂饮食组还是他汀干预组，中年干预组还是老年干预组，其血清Aβ40、Aβ40/42比值呈升高的趋势，而脑匀浆Aβ40、Aβ40/42比值则呈下降的趋势；血清Aβ42呈降低的趋势，同时脑匀浆Aβ42则呈升高的趋势。总体来说，血清与脑组织中的上述三种Aβ变量之间存在负相关趋势关系。　　（4）TAPIR分析与血清Aβ变量相关性分析结果：单因素方差分析结果显示：四组干预组与对照组的TAPIR分级结果之间无显著性差异，与此相对应的是，五组小鼠中的脑皮质区TAPIR+组和TAPIR++组小鼠间各个血清Aβ变量的t检验均未见有显著性意义的统计学差异（Aβ40：t=1.193，P=0.242；Aβ42：t=-0.02，P=0.984；Aβ40/42比值：t=0.757，P=0.456），提示他汀/低脂干预组的血清Aβ变量与脑内Aβ斑块的免疫活性之间并无明显关联，从而说明上述干预尚不足以影响脑内Aβ斑块。　　（5）血清和脑匀浆中的Aβ变量水平对小鼠行为学的影响：直线相关分析结果发现：四组低脂/他汀干预组和对照组小鼠的平均逃避潜伏期与脑匀浆Aβ40/42比值呈明显的负相关关系（r=-0.346；P=0.049），而与其余血清和脑匀浆的Aβ变量之间均缺乏显著相关性（血清Aβ40：r=-0.076，P=0.673；血清Aβ42：r=-0.175，P=0.330；血清Aβ40/42比值：r=-0.286，P=0.118；脑匀浆Aβ40：r=-0.189，P=0.293；脑匀浆Aβ42：r=0.238，P=0.182）；四组低脂/他汀干预组和对照组小鼠的穿越隐蔽台次数与脑匀浆Aβ40/42比值呈明显的正相关关系（r=0.409；P=0.018），而与其余血清和脑匀浆的Aβ变量之间缺乏显著相关性（血清Aβ40：r=0.039，P=0.828；血清Aβ42：r=-0.049，P=0.786；血清Aβ40/42比值：r=0.006，P=0.976；脑匀浆Aβ40：r=0.271，P=0.127；脑匀浆Aβ42：r=-0.197，P=0.272）。　　但从变化趋势看，与空白对照组相比，干预组小鼠的血清Aβ40水平和Aβ40/42比值呈增高趋势，Aβ42水平和Morris水迷宫测试结果呈下降趋势。值得注意的是，脑内的Aβ变量检测和水迷宫测试结果与外周血正好相反：干预组脑匀浆的Aβ42水平显著升高和Aβ40水平的下降，伴随着小鼠逃避潜伏期的延长和穿越隐蔽台次数的减少。　　结论：1.低脂/他汀干预显著降低了APP/PS1双转基因AD模型小鼠的血清TG、LDL-C水平，其中中年期干预组的降低幅度最大；　　2.低脂/他汀干预未能显著改变模型小鼠外周血Aβ变量水平，但与脑匀浆Aβ变量进行相关分析后发现，外周血和脑匀浆中的Aβ变量呈现出反向性变化，间接证实了血-脑脊液之间存在着一个Aβ动态平衡；　　3.结合脑内Aβ变量和小鼠行为学检测结果，低脂/他汀干预在不影响模型小鼠血清Aβ变量的同时，反而增加了脑内Aβ42负荷，并存在延长AD模型小鼠逃避潜伏期、减少其穿越隐蔽台次数的趋势，从而提示低脂/他汀干预并不能改善模型小鼠脑内的Aβ病理，反而存在加重痴呆的潜在风险。