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背景和目的脑卒中是我国乃至全球死亡和疾病负担主要原因。早期识别高危人群,倡导健康生活方式或对高血压、糖尿病和血脂异常等主要危险因素进行药物干预对于脑卒中一级预防至关重要。脑卒中是由遗传和环境因素共同引起的复杂疾病。全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）已鉴定出42个与脑卒中相关的遗传易感基因,以及上千个与脑卒中相关表型（血压、糖尿病、肥胖等）有关的易感基因。整合这些遗传变异构建多基因遗传风险评分（polygenic risk score,PRS）将有助于开展脑卒中早期风险预测和精准预防。然而,现有脑卒中PRS的预测准确性有待提高。此外,几乎所有现有脑卒中遗传评分都是基于欧洲人群构建,由于不同种族人群环境危险因素和遗传背景的显著差异,这些遗传评分对于中国人群可能并不适用。本研究旨在构建中国人群脑卒中PRS并在大型前瞻性队列人群中评估其在脑卒中风险预测和精准预防中的价值。材料和方法本研究利用5366例脑卒中病例对照（2872例脑卒中病例和2494例对照）样本作为训练集来构建遗传评分,并在41,006例前瞻性队列人群中评估其与脑卒中发病的关联。共选择588个既往GWAS报道的与脑卒中及相关表型达到全基因组显著关联的单核苷酸多态性位点（singlenucleotidepolymorphism,SNP）,采用多重聚合酶链反应靶向扩增子测序技术对所有训练集和验证集研究对象进行基因分型。在训练集中,基于东亚人群大规模GWAS结果数据构建脑卒中及相关表型的PRS,对于每个亚表型,按照不同的P值和r2阈值构建16个纳入不同SNPs组合的候选PRSs,并采用logistic回归模型挑选与脑卒中关联比值比（oddsratio,OR）最大的一个作为最终的亚表型PRS,然后利用弹性网状logistic回归模型将这些亚表型PRS整合为脑卒中多基因遗传风险综合评分（meta-polygenic risk score,metaPRS）。验证集人群来自中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测项目（Prediction for Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in China,China-PAR）的 3个前瞻性队列。基线根据统一的调查问卷、体格检查和实验室检查标准收集研究对象的人口学特征、生活方式和心血管代谢指标等信息。本研究定义了 5个脑卒中主要临床危险因素包括高血压、糖尿病、脑卒中家族史、肥胖和血脂异常,并参考既往研究定义了 7项心血管健康（cardiovascular health,CVH）指标包括血压、空腹血糖、总胆固醇、体质指数（body mass index,BMI）、吸烟、体力活动和膳食评分。在随访阶段通过调查研究对象本人或其亲属收集脑卒中发病信息,并进一步获取医疗记录和死亡证明对结局事件进行核实。脑卒中发病定义为随访期间确诊的首次致死或非致死性脑卒中事件,脑卒中亚型分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。将验证集队列人群按照metaPRS的五分位数分为低（0-20%）、中（20-80%）和高（80-100%）遗传风险组,按照基线理想CVH指标的个数分为良好（6-7个理想指标）、中等（4-5个理想指标）和不良（0-3个理想指标）CVH组。采用队列分层、年龄为时间尺度的Cox比例风险回归模型评估不同遗传风险、主要临床危险因素及理想CVH指标分层下的脑卒中相对风险比（hazardratio,HR）和终生风险（80岁时脑卒中累积发病率）。结果首先在训练集中构建亚表型PRS并整合得到脑卒中metaPRS。脑卒中病例和对照的平均年龄相似,分别为66.6（9.8）和66.1（10.3）岁。比较不同种族来源GWAS效应值计算的脑卒中PRS与脑卒中的关联强度,结果显示与东亚人群效应值相比,采用欧洲人群效应值计算的PRS与脑卒中关联的OR值显著下降。同样采用东亚人群效应值构建了其他亚表型PRS,经过弹性网状logistic回归模型校正后,有12个亚表型PRS纳入metaPRS的计算,最终的metaPRS包含534个 SNPs。在前瞻性队列中评价metaPRS及与主要临床危险因素结合对脑卒中发病预测和风险分层的价值。队列人群基线平均年龄为51.9（10.6）岁,男性占43.1%。经过367,750人年随访（平均随访9.0年）,有1227例参与者在80岁之前发生脑卒中,其中缺血性脑卒中769例,出血性脑卒中355例。metaPRS每增加一个标准差,所有脑卒中、缺血性脑卒中和出血性脑卒中的发病风险分别增加28%（HR:1.28,95%CI:1.21-1.36）、29%（HR:1.29,95%CI:1.20-1.39）和 30%（HR:1.30,95%CI:1.17-1.45）。高遗传风险个体发生脑卒中的风险是低遗传风险个体的约2倍（HR:1.99,95%CI:1.66-2.38）,两组的脑卒中终生风险分别为25.2%（95%CI:22.5%-27.7%）和 13.6%（95%CI:11.6%-15.5%）。遗传风险和脑卒中家族史等临床危险因素是脑卒中发病的独立预测因子,同时有高遗传风险和脑卒中家族史的个体脑卒中终生风险为41.1%（95%CI:31.4%-49.5%）,同时有高遗传风险和任意3个及以上主要临床危险因素的个体脑卒中终生风险为45.5%（95%CI:36.0%-53.6%）。最后在前瞻性队列中评价不同遗传背景个体保持理想CVH指标的获益情况。在7个CVH指标中,保持理想血压对脑卒中的保护作用最强,对应的HR（95%CI）为0.39（0.33-0.46）,按遗传风险分层后,3组效应值相似。遗传风险和理想空腹血糖或理想总胆固醇存在显著交互作用（交互作用P值分别为0.003和0.002）,高遗传风险个体保持理想空腹血糖脑卒中风险降低38%（HR:0.62,95%CI:0.50-0.77）,而低遗传风险个体仅降低 11%（HR:0.89,95%CI:0.64-1.24）,对于理想总胆固醇也观察到类似结果（高遗传风险组,HR:0.62,95%CI:0.50-0.78vs.低遗传风险组,HR:0.93,95%CI:0.67-1.29）。保持理想空腹血糖和总胆固醇的绝对风险降低（absoluterisk reduction,ARR）程度随着遗传风险等级的升高逐渐增加（趋势P值均<0.007）,在低、中、高遗传风险组中,保持理想空腹血糖和总胆固醇的ARRs分别为1.6%、6.5%、11.6%和0.9%、2.1%、11.2%。当联合评估理想CVH指标的获益时,在低、中、高遗传风险组中,与不良CVH组相比,良好CVH组的个体脑卒中风险分别降低64%、59%和66%。高遗传风险个体（从34.6%降至13.2%,ARR=21.4%）保持良好CVH的获益是低遗传风险个体（从19.4%降至7.6%,ARR=11.8%）的1.81倍,其终生风险可降至低遗传风险个体的水平。结论本研究针对中国人群构建了一个能够有效预测脑卒中发病的多基因遗传风险评分。该评分独立于脑卒中家族史等主要临床危险因素与脑卒中发病显著相关,多基因遗传风险评分单独使用或与临床危险因素联合使用可有效识别脑卒中高危个体。高遗传风险的个体保持理想空腹血糖和理想总胆固醇比低遗传风险个体获益更大,高遗传风险个体通过保持良好CVH可显著降低其脑卒中相对和绝对风险,使其终生风险降至低遗传风险个体的水平。遗传风险信息指导脑卒中一级预防的实际临床应用仍需进一步深入验证。