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目的：①研究KRAS突变且NF-κB活化的结直肠癌患者的临床病理特征、化疗疗效及其预后；②探索KRAS突变在肠癌细胞株NF-κB组成性活化中的作用。方法：第一部分：入组167例已明确KRAS基因表型的结直肠癌患者，免疫组化检测原发灶组织标本NF-κB-P65的表达，收集临床资料并随访，统计分析KRAS突变与NF-κB活化的相关性以及KRAS突变且NF-κB活化患者与其他患者的临床病理特征、化疗疗效及预后有无差别。第二部分：①选用KRAS突变型细胞株SW620、HCT8、HCT116、LoVo、DLD-1以及KRAS野生型细胞株HT29、CaCo-2、HCA-7等肠癌细胞株；蛋白印迹检测上述细胞株胞浆与胞核NF-κB-P65表达；应用不同浓度梯度的NF-κB抑制剂JSH-23作用上述细胞株48小时，应用脂质体转染KRAS siRNA沉默KRAS突变细胞株KRAS基因表达，采用MTS法观察JSH-23以及KRAS siRNA转染对细胞增殖的影响。②KRAS shRNA慢病毒载体感染SW620细胞，嘌呤霉素选择性筛选，建立稳定沉默KRAS表达的SW620/KRASshRNA细胞株；以3μM、10μM的ERK1/2抑制剂U0126处理SW620细胞30分钟；蛋白印迹检测SW620/KRAS shRNA细胞株与亲代细胞株、U0126处理SW620细胞前后的RAS、ERK、IκBα、NF-κB-P65以及其他KRAS、NF-κB信号通路的关键信号分子的差异表达。结果：第一部分：在167例结直肠癌原发灶组织标本中，63例（37.7%）NF-κB活化，59例（35.3%）KRAS突变，KRAS突变且NF-κB活化共有30例（18.0%）。KRAS突变患者的NF-κB活化率显著高于KRAS野生型患者，50.8%vs.30.6%，P=0.012。在KRAS突变患者中，G12D、G12V突变患者的NF-κB活化率显著高于G13D突变的患者，67.9%、55.6%vs.26.3%，P=0.029。KRAS突变且NF-κB活化患者与其他亚型相比，两组在性别构成、年龄、吸烟史、病变部位、病理类型以及TNM分期等临床病理特征上均未见显著性差别。KRAS突变且NF-κB活化患者一线化疗的有效率显著低于其他患者，23.8%vs.49.4%，P=0.035。与其他患者对比，KRAS突变且NF-κB活化患者中位总生存时间28.4个月（95%可信区间：21.0-35.8）vs.46.3个月（95%可信区间：39.4-53.2），风险比0.259（95%可信区间：0.125-0.538），P=0.005。第二部分：①在SW620、DLD-1、LoVo细胞株中检测到NF-κB组成性活化。JSH-23可抑制SW620、DLD-1以及LoVo细胞增殖。在KRAS突变细胞株中，KRAS siRNA转染显著抑制SW620、DLD-1以及LoVo细胞增殖，但HCT16、HCT8细胞株增殖未受影响。②与亲代SW620细胞株相比，SW620/KRAS shRNA细胞株中RAS、核NF-κB-P65、p-ERK1/2以及p-IκBα等表达均明显下调。通过U0126阻断SW620细胞ERK1/2的磷酸化，观察到IκBα、NF-κB活化明显下调。结论：在结直肠癌组织中，NF-κB活化与KRAS突变显著相关。与其他患者相比，KRAS突变且NF-κB活化患者提示对化疗高度抵抗以及预后不良。在KRAS突变且KRAS依赖的肠癌细胞株中观察到NF-κB组成性活化，沉默KRAS表达可下调SW620细胞NF-κB活性，该作用可能是通过RAS-ERK-IκBα途径实现。KRAS突变且NF-κB活化的结直肠癌患者可能是结直肠癌的一个独特亚型。