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目的:钾通道四聚化结构域12（potassium channel tetramerization domain containing12,Kctd12）作为γ-氨基丁酸B型受体（γ-aminobutyric acid receptor type B,GABABR）的一个重要辅助亚基,与多种精神疾病相关。海马齿状回（dentate gyrus,DG）脑区在抑郁症的发病及抗抑郁治疗中扮演着独特且关键的角色。大量研究表明DG脑区中神经发生、颗粒细胞活性在抑郁样行为的调控中发挥关键作用,也是抗抑郁药物作用的重要靶点。此外,小胶质细胞通过多种功能影响神经发生以及神经元活性,并且在抑郁症发病过程中扮演重要的角色。我们前期研究证实DG脑区的Kctd12参与慢性社会挫败应激诱导的小鼠抑郁样行为的调控,但其在抑郁症中的具体作用及其机制尚不清楚。本研究旨在进一步探讨Kctd12在小鼠抑郁样行为中的作用及机制。方法:利用慢性社会挫败应激（chronic social defeat stress,CSDS）小鼠模型、阈下社会挫败应激模型与脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）炎症模型,结合社会接触实验（social interaction test,SIT）、悬尾实验（tail suspension test,TST）、强迫游泳实验（forced swim test,FST）及糖水偏好实验（sucrose preference test,SPT）评价小鼠的抑郁样行为;应用实时荧光定量PCR（quantitative real-time polymerase chain reaction,q-PCR）、免疫蛋白印迹（western blotting,WB）及免疫荧光技术检测目的基因及蛋白的表达;通过脑立体定位仪向DG脑区注射腺相关病毒（adeno-associated virus,AAV）干预目的基因表达;运用5-溴脱氧尿嘧啶核苷（5-bromo-2-deoxyuridine,Brd U）标记评估神经发生的改变;运用c-Fos荧光标记及全细胞脑片膜片钳技术检测细胞兴奋性;运用免疫荧光实验检测小鼠DG脑区小胶质细胞形态及炎症标记蛋白的表达;培养BV2细胞并结合q-PCR、WB及免疫荧光实验,检测Kctd12及炎症相关因子的表达。结果:（1）CSDS诱导小鼠出现抑郁样行为,表现为小鼠社会接触比值减小（P<0.001）、在Target区域社会接触时间缩短（P<0.001）、糖水偏好率下降（P<0.01）、悬尾实验不动时间增加（P<0.01）。与正常对照组小鼠相比,CSDS小鼠海马齿状回（dentate gyrus,DG）中Kctd12蛋白表达明显增加（P<0.001）。（2）正常小鼠DG脑区中过表达Kctd12诱导小鼠出现绝望行为,表现为TST不动时间（P<0.05）及FST不动时间延长（P<0.01）。过表达Kctd12的小鼠(Kctd12OE小鼠)应激敏感性增加,接受阈下社会挫败应激后,表现出社交逃避行为（P<0.05）,但焦虑样行为及自发活动无明显改变。相反,沉默DG脑区Kctd12的基因表达改善小鼠抑郁样行为,表现为社会接触比值增加（P<0.001）,小鼠在悬尾实验中的不动时间减少（P<0.01）。（3）经典抗抑郁药氟西汀降低CSDS小鼠在悬尾实验中的不动时间（P<0.01）,增加其社会接触比值（P<0.05）,同时降低DG脑区Kctd12蛋白表达（P<0.05）。（4）与正常对照小鼠相比,CSDS小鼠DG脑区中GABAB2亚基（GB2）（P<0.05）和Kir 3.2的表达显著增加（P<0.001）。过表达GB2 C末端结构域明显增加Kctd12的蛋白水平（P<0.05）,而过表达Kctd12对GB2表达无明显影响。（5）免疫荧光实验显示Kctd12蛋白主要表达在DG脑区神经元及小胶质细胞,而在星形胶质细胞中无表达。（6）CSDS抑制小鼠DG脑区神经发生,表现为Brd U+（P<0.05）及Brd U+/DCX+（P<0.01）细胞数量显著减少。过表达Kctd12基因同样降低小鼠DG脑区Brd U+（P<0.01）及Brd U+/DCX+（P<0.01）细胞数量,与CSDS作用相似;而沉默小鼠DG脑区Kctd12基因促进应激小鼠的神经发生（P<0.05）。（7）与正常对照小鼠相比,CSDS小鼠DG脑区颗粒细胞兴奋性显著降低,表现为颗粒细胞c-Fos表达减少（P<0.001）,静息膜电位降低（P<0.01）、基准电流强度增加（P<0.05）及输入电流诱导的动作电位频率降低（P<0.05）。正常小鼠DG脑区过表达Kctd12可模拟上述CSDS诱导的颗粒细胞兴奋性改变,沉默Kctd12基因则改善CSDS所致颗粒细胞兴奋性损伤,表现为c-Fos表达显著增加（P<0.001）。（8）CSDS小鼠DG脑区小胶质细胞密度（P<0.01）及M1型激活标记物CD86（P<0.001）表达增加。过表达Kctd12同样增加小胶质细胞密度（P<0.001）,促进小胶质细胞激活（P<0.001）并增加DG脑区CD86表达（P<0.01）;沉默Kctd12降低CSDS小鼠DG脑区CD86（P<0.05）表达水平,增加M2型标记物CD206表达（P<0.001）。（9）腹腔注射LPS诱导小鼠出现抑郁样行为,增加DG脑区Kctd12的表达（P<0.05）,氟西汀可抑制LPS诱导的Kctd12表达增加（P<0.01）。（10）细胞实验发现,LPS增加BV2细胞Kctd12表达（P<0.001）,而IL-4抑制Kctd12的表达（P<0.01）。过表达Kctd12促进LPS诱导的促炎因子IL-1β和IL-6表达（P<0.01）,抑制IL-4诱导的抗炎因子CD206（P<0.001）和Arg1（P<0.05）表达;沉默Kctd12基因增加抗炎因子CD206和Arg1表达（P<0.001）。抗抑郁药物氟西汀（P<0.05）抑制LPS诱导的Kctd12表达增加。结论:CSDS及LPS两种小鼠抑郁症模型中小鼠DG脑区Kctd12表达均增加,过表达DG脑区Kctd12诱导小鼠产生抑郁样行为,沉默Kctd12则改善小鼠抑郁样行为。Kctd12通过增强GABAB2-Kir3.2信号通路,损伤DG脑区神经发生、抑制颗粒细胞兴奋性,促进小胶质细胞激活并诱导促炎性细胞因子表达,从而导致抑郁样行为的发生。经典抗抑郁药氟西汀可通过抑制Kctd12表达发挥抗抑郁作用,提示Kctd12可能是抑郁症治疗的关键靶点,也为抑郁症的治疗提供新思路。