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目的：研究在成年SD大鼠肾间质纤维化模型-单侧输尿管梗阻模型(Unilateral Ureteral Obstruction UUO)中基质金属蛋白酶(MMP-2/TIMP-2)和Ⅳ型胶原(Collage-n type Ⅳ)的组织定位及表达趋势,病理意义及与纤维化的相关性,探讨肾小管间质纤维化(tubulointerstital fibrosis,TIF)的部分发生机制及积雪草对TIF的干预效果,为临床应用及新药开发提供科学依据。 方法：采用单侧输尿管结扎方法制备大鼠肾间质纤维化模型,将96只SD雄性大鼠随机分为假手术组(sham)、模型组(UUO)、积雪草小剂量组(UUO+Jl)、积雪草中剂量组(UUO+Jm)、积雪草大剂量组(UUO+Jh)、对照(福辛普利)(UUO+Mn)组,每组 16 只,除空白组外均成功建立 UUO 大鼠模型,治疗组以术前 1天给予相应剂量灌胃,假手术组及模型组分别灌入等量的生理盐水；以第1 4、21天为观察点,各处死8只。①腹主动脉采血检测肝肾功,留取24h尿量测总蛋白含量；②HE染色观察梗阻肾脏病理变化、肾小管扩张、萎缩程度；③Masson染色评价肾小管间质纤维化的程度；④免疫组化检测大鼠肾组织中MMP-2、TIMP-2及Co lⅣ蛋白的定位及表达趋势。 结果：⑴大鼠UUO术后情况：14天、21天组因出血、感染各死亡1只；干预组及模型组术后5天后伤口愈合,生长发育正常、毛粗、光泽度和活动度均稍有下降；⑵各组大鼠各时间点生化指标、24h 尿蛋白定量均为阴性,与假手术组相比,无统计学意义(P>0.05)；⑶常规HE及Masson染色：假手术组无明显病理改变；U UO 组肾组织术后 1 4 天出现各级肾小管明显的扩张,部分小管萎缩,间质内有大量的炎性细胞浸润,纤维素少量渗出,21天时肾小管萎缩、变性、坏死,肾间质纤维化严重,间质细胞增生,胶原纤维增多(P<0.05)；治疗组较模型组有所减轻,但仍高于假手术组(P<0.05)；⑷免疫组化方法检测肾脏MMP-2、TIMP-2及 ColⅣ蛋白的定位及表达结果： ①大鼠肾组织 MMP-2 免疫组化染色结果：M MP-2主要表达在肾小管上皮细胞胞浆,胞核内少量表达,肾小球内皮细胞、血管内皮细胞有少量基础表达；假手术组各时间点无显著差异(P>0.05)；UUO 组M MP-2 在术后 1 4 天出现强阳性表达,呈片状分布,其后随着时间的延长,表达反而较前减少,仍高于假手术组(P<0.05),药物干预组 MMP-2 的表达低于模型组(P<0.05),积雪草大剂量组中 MMP-2 的表达与对照组相比,无统计学差异(P>0.05)；②大鼠肾组织TIMP-2免疫组化染色结果：TIMP-2主要表达在肾小管上皮细胞胞浆及间质,小血管内皮细胞,平滑肌细胞少量表达；UUO组TIMP-2的表达随肾间质损伤程度加重而增多,药物干预组 TIMP-2 的表达低于模型组(P<0.05),且呈明显的剂量依赖关系,积雪草大剂量组TIMP-2的表达与对照组相比,二者无统计学差异(P>0.05)。③Col-Ⅳ蛋白的表达：Col-Ⅳ主要表达在肾间质,假手术组少量表达,其余各时间点各组显著增强,呈条索状或片块状,药物治疗组Col-Ⅳ均较各时间点模型组显著减少,但仍高于假手术组(P<0.05)。 结论：①积雪草通过调节 MMP-2/TIMP-2 蛋白的表达,从而促进 ECM 的降解,减轻肾小管间质纤维化的进展,延缓肾功能衰竭；②积雪草抗肾小管间质纤维化呈剂量依赖关系,且大剂量组与福辛普利组疗效相当,且无明显的肝肾毒性。