研究背景DEX (dexmedetomidine,DEX)为新型的高选择性α2肾上腺素能受体(α2-adrenoceptor,α2AR)激动药,通过与α2肾上腺素能受体结合发挥药理作用,α2肾上腺素受体主要分布在交感神经末梢和中枢神经系统的肾上腺素神经元中,受到刺激可抑制去甲肾上腺素的释放,表现为血中儿茶酚胺浓度降低。α2肾上腺素受体有三种亚型(α2A,α2B,α2C),目前认为α2A受体亚型介导了非选择性αα2肾上腺素受体激动剂的镇静、遗忘、镇痛及其抗交感神经作用,α2C受体亚型介导了其激动剂的抗焦虑作用,而α2B受体亚型与其激动剂结合后可产生短暂的升高血压反应。DEX作为新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂,对α2肾上腺素受体的亲和力约是可乐定的8倍,效价比是可乐定的3倍,其半衰期短(约为2小时),临床应用具有镇静、抗焦虑和镇痛等作用。近年来,除作为ICU的镇静药物以外,DEX也逐渐用于临床麻醉。但目前公认的用法剂量均是以西方欧美人为研究人群而得出的结果,在国人中的应用经验还尚浅,尤其在硬膜外复合全身麻醉中的使用。近几年来,高胸段硬膜外麻醉(high-thoracic epidural anesthesia, HTEA)在心胸外科手术中应用的越来越普遍cHTEA复合全身麻醉,因其有减弱围术期应激反应、阻断心脏交感神经及良好镇痛等可能益处,所以被广泛研究。而且,HTEA还可以扩张心脏外膜下冠状动脉,部分改善交感神经刺激引起的心肌血流灌注减少,改善左心室功能,抗心肌缺血以及减少cTnI和cTnT等心脏肌钙蛋白的释放；HTEA可以减弱对手术的应激反应,减轻交感张力和提供优良术后镇痛；研究表明HTEA能够减少术后肺部并发症的风险；HTEA有扩张冠状动脉、减少心肌氧耗的特性,减少心肌缺血是其潜在益处之一；Loick等研究认为,HTEA组病人较少发生新的ST段升高或降低；Defender等对HTEA病人与全麻对照组比较发现,HTEA组病人术后心肌缺血减少,经食道超声证实心肌局部运动异常情况的发生降低。上述作用应该会改善心肌灌注,并减少围术期心肌梗死的发生。然而,硬膜外麻醉后,内脏神经麻痹,阻力血管、容量血管扩张,回心血量减少而血压下降,同时阻滞平面升高,可出现心脏交感神经被部分抑制,副交感神经相对亢进,心率减慢,心脏射血力量减弱,导致血压下降。硬膜外复合全麻的情况下可能会出现严重的低血压的情况,这对于某些特殊的患者,比如,冠心病和高血压患者,存在着极大的安全隐患。因此硬膜外复合全麻时保持围麻醉期的血流动力学稳定,尤其是防止低血压的发生就显得极为重要。有研究表明,DEX可以通过加强或协同其他麻醉药物及交感神经阻滞药物的作用,减少这些药物的用量,并通过减少儿茶酚胺的释放抑制应激反应等维持麻醉期间的血流动力学稳定。可能原因包括：1.DEX作用于中枢,抑制交感神经发放冲动从而产生中枢性降压作用,使术中血压降低,起到减少出血的作用。由于出血减少,手术视野清晰,从而减少了使用麻醉药物降低血压的情况,麻醉药物的使用量相应减少。2.DEX可以降低血浆皮质醇及儿茶酚胺浓度,减轻患者术中应激反应,从而降低血压。DEX的用量过大(1.0-2.5μg/kg)或注射速度过快,引起一过性的血压升高,同时反射性的引起心率减慢,随后出现不伴有心动过速的血压下降。这种双向反应可能是因为：首先DEX静脉给药后迅速与血管α2-受体结合,导致外周血管收缩,引起血压升高；随后扩散到中枢神经系统,抑制了血管舒缩中枢及血浆去甲肾上腺素的水平,引起血压下降。有证据表明,围术期应用α2-受体激动剂,能够减少心血管手术和非心脏手术后病人的心肌缺血,心肌梗死和死亡的发生率。本课题在参考国外研究基础上,采用了当今国际上相关领域的最先进的研究手段和技术指标,探讨DEX在全身麻醉诱导期间和硬膜外复合全麻维持阶段的血流动力学稳定作用、椎管内阻滞麻醉中的辅助镇静作用等进行了系列研究,对其临床应用的安全性和有效性进行了全面的评价,所得出的结果和结论对指导临床实践具有重要的意义。医学科研工作的终极目标是为临床实践服务,其研究成果为指导临床应用提供科学依据。本课题研究小组对DEX在全身麻醉(麻醉诱导、麻醉维持、麻醉恢复期)、椎管内麻醉、某些特殊病人(高血压、冠心病、神经外科手术以及非建立人工气道患者等)以及其在椎管内应用进行了系统地临床研究,为其在临床麻醉中应用的安全性、有效性和可行性进行了大胆地探索和尝试,为DEX在临床麻醉中的应用提供了可靠的资料和宝贵的经验。研究方法1.将DEX作为全身麻醉复合用药的组成部分,探讨其对血流动力学稳定性的影响。第一部分：老年患者58例,年龄60-75岁,无严重的系统性疾病。随机分为两组：D组设为实验组(右美托咪定组/DEX组),共31例,C组设为对照组(生理盐水组/NS组)共27例,患者入室后泵入DEX/NS (0.4ug/kg60ml/hr)10分钟,然后丙泊酚以TCI进行靶控泵入。每组均预先设定好丙泊酚的初始血浆浓度,当丙泊酚的血浆浓度(Cp)和它的效应室浓度(Ce)达到平衡的时侯,在该时间点观察患者的意识有无,若呼之不睁眼、睫毛反射消失可以判定为意识消失。在各个对应的时间点记录下患者的生命体征,包括心率、血压、呼吸频率、BIS值、丙泊酚血浆浓度与效应室浓度达平衡时的时间、达平衡时所用丙泊酚的总量,然后确定DEX、丙泊酚以及意识消失时的相应剂量效应关系,利用序贯法测定EC50的公式进行计算。测定DEX对丙泊酚EC50(半数有效浓度)的影响。第二部分：冠状旁路移植术患者75例,男28例,女17例,年龄46-72岁,体重59-86kg,ASA Ⅱ级或Ⅲ级,左室射血分数≥45%,心功能Ⅱ级或Ⅲ级。患者随机分为3组,麻醉诱导前DS组DEX0.8μg/kg输注15min, S1和S2组同样方式输注生理盐水。麻醉诱导：3组在静注总量1/3咪达唑仑和1/8总量的哌库溴铵后,DS、S1和S2组分别缓慢注射舒芬太尼0.5、0.5和0.8μg/kg,再静注余量的咪达唑仑和哌库溴铵,BIS降至≤55后行气管插管。评价DEX复合较小剂量舒芬太尼对冠脉旁路移植术患者全麻诱导期间血液动力学的影响,以探讨更加适合冠心病患者全麻诱导的药物组合。2.探讨DEX用于辅助硬膜外麻醉镇静的可行性。75例硬膜外麻醉下择期行子宫或(和)卵巢切除患者随机分成右美托嘧啶(Dex组)、咪达唑仑(Mid组)和丙泊酚(P组)三组,应用Ramsay镇静评分和脑电双频谱指数(BIS)等对两组病人术中镇静效果进行观察。探讨右美托咪定用于硬膜外麻醉下妇科手术患者镇静的安全性和可行性。3.探讨DEX对全麻复合高位硬膜外麻醉下开胸手术患者血流动力学的影响。本研究经本院伦理委员会批准和患者知情同意。经本院伦理委员会批准,2009年1月到20010年6月,胸骨正中切口CABG病人61例,且需满足以下标准：(1)稳定型心绞痛,有两支或两支以上的心外膜冠状动脉狭窄≥50%,(2)凝血酶原时间>80%,部分凝血活酶时间在正常范围,(3)血小板计数>100000/mL,(4)左心室射血分数>30%,(5)年龄>18岁。无硬膜外穿刺置管的禁忌症。T4-5间隙硬膜外穿刺置管,硬膜外注入2%利多卡因试验量3mL,排除置管入蛛网膜下腔后,经硬膜外导管注入0.125%的罗哌卡因7-12ml,使阻滞平面达到T4。病人随机分为DEX组和对照组,分别在全麻诱导前10min静脉注射右美托咪定1μg/kg或生理盐水10ml,插管后分别给予静脉持续泵注DEXO.8μg·kg-1·h-1和同等剂量生理盐水至关胸前。评价右美托咪定对高位硬膜外开胸患者围麻醉期间血流动力学的影响。研究结果1.将DEX作为全身麻醉复合用药的组成部分,探讨其对血流动力学稳定性的影响。第一部分：在血浆浓度与效应室浓度达平衡时D组共31例患者中有18例意识消失,C组共27例患者中有16例意识消失。D组泵入DEX后丙泊酚意识消失时的EC50大约在1.023ug/ml, EC50的95%可信区间CI为0.959-1.091ug/ml。C组泵入生理盐水后患者意识消失时丙泊酚的EC50大约在1.310ug/ml, EC50的95%可信区间CI为1.196-1.435ug/ml。第二部分：泵注DEX后,DS组HR渐降低。在气管插管前S1和S2组血压显著降低,其中S2组降低幅度最大(P<0.05,P<0.01)。插管后即刻3组血压均回升,但S1组增加幅度最大(P<0.05)。插管后3min至5min血压逐渐回降,其中S2组下降显著(P<0.05)。插管后即刻至1min仅S1组心率显著增加(P<0.05)。S2组发生低血压病例明显多于DS和S1组(P<0.05),插管后S1组高血压和心动过速的病例则明显多于DS和S2组(P<0.05),S1和S2组需药物干预的例数均明显高于DS组。2.探讨DEX用于辅助硬膜外麻醉镇静的可行性。3组一般资料、手术时间比较差异无统计学意义(P<0.05)。术中在相同镇静深度下,Dex组无呼吸抑制及下颌松弛病例出现,SpO2维持正常,而Mid、P组分别有7、6例出现呼吸抑制。三组都出现不同程度的血压下降、心率减慢,因低血压需要给予麻黄碱的患者分别为：D组3例,M组4例,P组5例；因心率减慢需要给予阿托品治疗者分别为D组7例,M组1例,P组3例。在维持相同的镇静深度(OAA/S评分)时,D组BIS较M、P组低(P<0.01)。3.探讨DEX对全麻复合高位硬膜外麻醉下开胸手术患者血流动力学的影响。手术时间、冠脉远端吻合数量、围术期心肌梗死、ICU住院时间、机械通气时间等两组统计学无差异；术中尽管C组应用了较少的舒芬太尼和异丙酚,但是血管活性药物使用的比例显著高于D组。研究结论1.将DEX作为全身麻醉复合用药的组成部分,探讨其对血流动力学稳定性的影响。本研究结果显示适当减少麻醉性镇痛药物的用量,复合适量的DEX(0.8μg/kg)可明显减少用药后插管前及插管后一段时间的低血压,并避免插管刺激引起的高血压和心动过速,使诱导期间的血液动力学更加稳定。本研究在预试验时发现给予1.0μg/kg负荷量的DEX稀释至10ml,以60m1/h的速度泵注时(输注时间为10min),仍产生比较明显的高血压反应,这必然增加心肌氧耗。后改为输注时间为20mmin可以减弱这种高血压反应。但考虑这会延长整个麻醉诱导的时间,故最终研究方案确定DEX的负荷量为0.8μg/kg,泵注时间为15min,取得了理想的效果。但对于低血容量或心脏传导阻滞的患者,给予DEX可能会造成严重后果,应予警惕。2.探讨DEX用于辅助硬膜外麻醉镇静的可行性。右美托嘧啶用于硬膜外麻醉下妇科手术患者镇静是安全和可行的,与丙泊酚和咪达唑仑相比较,DEX具有相仿的镇静效果和血流动力学效应,而呼吸抑制较轻,起效和苏醒时间较长,在同一镇静深度时的BIS值偏低,可安全用于辅助硬膜外麻醉的镇静。3.探讨DEX对全麻复合高位硬膜外麻醉下开胸手术患者血流动力学的影响。DEX稳定高位硬膜外开胸患者全麻诱导时血流动力学,降低诱导后低血压和双腔气管插管后高血压的发生,稳定麻醉维持期间的血流动力学,降低全麻复合硬膜外麻醉冠脉旁路移植术患者围术期血管活性药物的使用率,减少术中阿片类药物的应用。