【摘 要】
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研究背景和目的:骨是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）转移的第二常见部位,骨转移会导致肝癌病人极差的预后。肝细胞癌骨转移病灶通常表现为溶骨性病变,破骨细胞的活化成熟在其中起到至关重要的作用。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）H19在人类癌症的发病机制中发挥着重要作用。然而,H19在肝癌骨转移中的作用及其分子机制尚不清楚。研究
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研究背景和目的:骨是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）转移的第二常见部位,骨转移会导致肝癌病人极差的预后。肝细胞癌骨转移病灶通常表现为溶骨性病变,破骨细胞的活化成熟在其中起到至关重要的作用。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）H19在人类癌症的发病机制中发挥着重要作用。然而,H19在肝癌骨转移中的作用及其分子机制尚不清楚。研究方法和结果:本研究采用连续心内注射和细胞分离的方法建立了小鼠肝癌骨转移模型,并通过分离培养骨转移灶中的肝癌细胞获得具有强骨转移能力的肝癌细胞系。我们发现H19在肝癌骨转移细胞和临床肝癌骨转移标本中表达水平较高,在肝癌细胞中过表达H19可增强其在体外诱导破骨细胞形成的能力,促进其在体内发生骨转移,而敲低H19则抑制了这些过程。在分子机制上,H19过表达下调了p38的磷酸化水平,并进一步下调了骨保护素（osteoprotegerin,OPG）,亦被称为破骨形成抑制因子（osteoclastogenesis inhibitory factor,OCIF）的表达水平。同时,我们发现,通过小干扰RNA（small interference RNA,siRNA）的方法降低p38水平,可以逆转肝癌细胞中H19敲低导致的OPG表达水平的上调和诱导破骨细胞形成能力的减弱。这些结果表明p38MAPK-OPG参与了H19促进肝癌骨转移的过程。进一步,我们发现H19是通过与蛋白磷酸酶1催化亚基α（protein phosphatase 1 catalytic subunit alpha,PPP1CA）结合并对p38去磷酸化来抑制OPG的表达。在小鼠动物模型中,SB203580介导的p38MAPK信号通路的失活逆转了H19下调引起的肝癌细胞骨转移能力的减弱。此外,H19通过下调微小RNA-200b-3p（miR-200b-3p）促进锌指E-box结合同源盒1蛋白（zinc finger E-box binding homeobox 1,ZEB1）的表达水平,从而增强肝癌细胞的迁移和侵袭能力。结论总结:这项研究,揭示了H19通过PPP1CA介导p38MAPK通路的失活抑制了OPG表达,同时作为“海绵”吸附-200b-3p,从而在肝细胞癌骨转移中发挥至关重要的作用。
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