【摘 要】
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Hedgehog（Hh）最早是作为体节极性基因被发现的,在果蝇幼虫阶段,它的缺失突变会影响其体节的形成。Hh信号在脊椎和非脊椎物种之间具有一定的保守性,其主要功能是调节胚胎发育和成体组织稳态,Hh信号活性的异常会导致许多人类疾病的发生,包括先天缺陷和多种癌症。之前在果蝇中的研究,表明蛋白激酶A（PKA）通过磷酸化转录因子Cubitus interruptus（Ci）以及类G蛋白偶联受体Smooth
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Hedgehog（Hh）最早是作为体节极性基因被发现的,在果蝇幼虫阶段,它的缺失突变会影响其体节的形成。Hh信号在脊椎和非脊椎物种之间具有一定的保守性,其主要功能是调节胚胎发育和成体组织稳态,Hh信号活性的异常会导致许多人类疾病的发生,包括先天缺陷和多种癌症。之前在果蝇中的研究,表明蛋白激酶A（PKA）通过磷酸化转录因子Cubitus interruptus（Ci）以及类G蛋白偶联受体Smoothened（Smo）来调节Hh信号通路的活性。但是PKA活性是如何被调节的这一问题至今不是很清楚。通过遗传筛选,我们发现加帽酶mRNA-cap是一个调节Hh信号通路的新因子。进一步的遗传及生化实验证明了 mRNA-cap能够抑制PKA激酶的活性,从而促进Hh通路活性。有趣的是我们发现mRNA-cap对Hh信号通路的调节是依赖于它的细胞质加帽酶的活性。另外,我们发现哺乳动物中mRNA-cap的同源物RNGTT在果蝇Hh信号通路中可以行使相同的功能。同时我们也证明了在哺乳动物NIH/3T3细胞中敲降内源性的Rngtt能够破坏Shh信号通路的活性。鉴于以上结果,我们认为RNGTT调节Hh信号方面具有一定的保守性。我们的研究把mRNA加帽的机制与Hh信号通路活性调节联系在一起,揭示了 Hh信号通路调控的新层面,提示mRNA-cap可以作为Hh信号通路调节的一个潜在药物靶点。
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