研究背景:　　Synovitis,acne,pustulosis,hyperostosis and osteitis(SAPHO)综合征是一种罕见的皮肤和骨骼疾病。因其往往表现为多发性的骨破坏，难以与肿瘤骨转移鉴别，很多患者遭受了非必要的外科手术治疗。且症状反复发作，给患者带来巨大的痛苦和生活负担，甚至造成患者的抑郁状态。但目前对该病的发病机制认识有限，对其治疗方法尚处于探索阶段。因此，开展遗传因素的研究对SAPHO综合征的诊治具有重要意义。　　当前SAPHO综合征的致病基因报道非常少，且大多数研究基于小队列的单核苷酸多态性的关联分析，无进一步功能验证。新一代测序技术对常见和罕见变异具有高灵敏度，在小样本研究中具有巨大的优势。因此，本研究拟通过对SAPHO综合征进行全外显子组测序(Whole exome sequence，WES)和拷贝数变异(Copy number variant，CNV)分析，探究其潜在致病基因。　　双膦酸盐同时具有抗炎和抑制破骨细胞的作用，对SAPHO综合征有很好的疗效，特别是目前唯一可以逆转骨骼损害的药物。本研究将通过一项前瞻性研究，进一步探究其在SAPHO综合征中的疗效。　　研究目的:　　1.建立中国SAPHO综合征遗传病因学研究队列。　　2.对SAPHO综合征家系进行WES及CNV分析，筛选候选致病基因。　　3.初步验证候选致病突变的功能，探寻其潜在致病机制。　　4.评估双膦酸盐治疗效果，验证SAPHO综合征的致病机制。　　研究方法:　　在前期基础上，继续收集就诊于北京协和医院的SAPHO综合征患者的临床资料和外周血样本，扩大研究队列。对其中18个SAPHO综合征家系样本进行全基因组DNA提取，通过WES和CNV分析，筛选潜在致病基因。针对重要的候选突变，利用Sanger测序探究相关基因在100例散发患者中突变情况，并利用蛋白质印迹法等实验方法进行致病性验证，提出SAPHO综合征致病模型。最后利用双膦酸盐的前瞻性试验验证该致病模型的有效性。　　研究结果:　　1.通过对18例SAPHO综合征家系WES和CNV分析，共筛选到4个候选致病突变。提出T细胞对SAPHO综合征发病的重要贡献，炎症水平的改变在SAPHO综合征临床表型的核心地位。　　2.通过Sanger测序、蛋白质印迹法等实验，验证了SIVA1c.5C＞G在SAP1家系内与SAPHO综合征共分离现象，该突变可导致Siva1蛋白水平的下降，验证了该突变的致病性。　　3.通过前瞻性分析，双膦酸盐能够快速缓解患者的症状，并且可通过抗炎作用来缓解脊柱骨髓水肿。推荐将双膦酸盐用于伴有骨髓水肿患者的一线治疗。　　研究结论:　　1.通过对18例SAPHO综合征家系WES和CNV分析，共筛选到4个候选致病突变。　　2.基因SIVA1c.5C＞G可能通过调控活化T细胞的凋亡和促进机体炎症水平进而导致SAPHO综合征的发生。　　3.一年随访时双膦酸盐可通过对炎症的抑制进而缓解脊柱骨髓水肿，对SAPHO综合征有良好的疗效。