【摘 要】
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目的:观察安石榴苷（Punicalagin,Pun）对慢性不可预知温和应激（CUMS）模型小鼠行为学和肠道菌群的影响,探究安石榴苷抗抑郁的作用机制。方法:取22±3g健康小鼠（C57BL/6）60只,雌雄各半（雌雄分开饲养）,将48只C57BL/6小鼠以9种CUMS方法在28天内建立小鼠抑郁模型,并将造模成功小鼠随机分为Pun给药高、中、低剂量用药组(50、25、12.5mg·kg-1)和模型组。
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目的:观察安石榴苷（Punicalagin,Pun）对慢性不可预知温和应激（CUMS）模型小鼠行为学和肠道菌群的影响,探究安石榴苷抗抑郁的作用机制。方法:取22±3g健康小鼠（C57BL/6）60只,雌雄各半（雌雄分开饲养）,将48只C57BL/6小鼠以9种CUMS方法在28天内建立小鼠抑郁模型,并将造模成功小鼠随机分为Pun给药高、中、低剂量用药组(50、25、12.5mg·kg-1)和模型组。用药组连续45天灌胃给药,模型组同时给予等量溶剂（灭菌用水）灌胃,给药结束后通过糖水偏好实验、强迫游泳实验、悬尾实验、旷场实验等检测小鼠抑郁样行为;免疫组化法检测小肠粘膜屏障蛋白ZO-1、Occludin的表达;q PCR法检测法检测肠壁炎症相关因子NOD2、NRLP3、IL-6和TNF-αm RNA的表达;ELISA法检测血清中LPS、IL-6和TNF-α水平及小鼠肠道和全脑中5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）的水平;16S r DNA高通量测序法检测肠道菌群。结果:1.造模实验结果显示,与Normal组比较,Model组的小鼠体重和糖水偏好度显著降低,旷场实验的小鼠活动减少,强迫游泳不动时间和悬尾不动时均显著增加（P<0.05）,表明造模成功;灌药45天后用药组与Model组相比,小鼠的体重和糖水偏好度显著上升,旷场实验的小鼠活动增加,强迫游泳不动时间和悬尾不动时间显著降低（P<0.05）,表明Pun能明显改善小鼠的抑郁症状;2.小肠免疫组化检测显示,与Normal组比较,Model组小鼠小肠组织Occludin、ZO-1的表达显著降低,差异有统计学意义（P<0.001）;与Model组比较,Pun-L、Pun-M、Pun-H组小鼠小肠组织Occludin、ZO-1的表达均显著升高,差异均有统计学意义（P<0.001）;3.肠道菌群结果分析,Alpha多样性分析显示Pun-M组的菌群丰度和多样性占优势,而Pun-H组最低,可能是Pun灌胃后导致小鼠肠道菌群有害菌物种的种类降低有关。依据肠道菌群分析结果,Pun干预后可以显著提高小鼠肠道内疣微菌门（Verrucomicrobia）中的艾克曼菌属（Akkermansia）的比例,能明显下调拟杆菌的丰度;4.q PCR检测小肠4个目的基因（IL-6、TNF-α、NLr P-3、Nod-2）的m RNA水平的表达显示,与Normal组相比,Model组促炎因子目的基因的m RNA水平表达明显升高（P<0.01）。Pun灌胃后,小鼠小肠4个目的基因基因的m RNA水平表达明显降低（P<0.01 or P<0.05）;5.ELISA检测结果显示,抑郁模型小鼠血清中LPS、IL-6和TNF-α显著升高,肠壁和脑内5-HT和DA水平显著降低（P<0.01）,与Model组相比,Pun剂量依赖性降低小鼠血清中的LPS、IL-6和TNF-α水平（P<0.01）,显著升高肠壁、脑内5-HT和DA的水平（P<0.01）,表明Pun可以提高脑内5-HT和DA的水平,缓解抑郁症状。结论:Pun可以改善CUMS模型小鼠的抑郁症状,其作用机制可能与改善肠道菌群,减轻肠壁炎症和损伤有关。
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