【摘 要】
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奥沙利铂是治疗结直肠癌晚期常用化疗药物,长期化疗产生抗药性,这是当前有效使用该药物的主要难题。奥沙利铂化疗抗性的机制目前尚未清楚。在这项研究工作中,我们通过长期逐
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奥沙利铂是治疗结直肠癌晚期常用化疗药物,长期化疗产生抗药性,这是当前有效使用该药物的主要难题。奥沙利铂化疗抗性的机制目前尚未清楚。在这项研究工作中,我们通过长期逐渐增加奥沙利铂浓度的方法选择结直肠癌细胞系SW480的抗药株结直肠癌建立了结直肠癌化疗抗性细胞株(OR-SW480)。我们发现OR-SW480结直肠癌mi R-29b表达下调,过表达mi R-29b使得OR-SW480耐药性降低。mi R-29进化上高度保守,一共有四个成员,包括了mi R-29a,mi R-29b1,mi R-29b2和mi R-29c。我们进一步发现mi R-29b的靶标是SIRT1。SIRT1是NAD+依赖的脱乙酰基蛋白酶,能够发挥预防疾病的作用。在奥沙利铂抗药株OR-SW480中过表达mi R-29b能减少SIRT1的表达,同时增加ROS的产量和JNK的磷酸化,同时也会激活caspase9,7和3,进而促进细胞凋亡。另一方面,外源表达SIRT1,ROS清除剂(NAC)以及JNK特异性抑制剂(SP600125)均能够消除mi R-29b在奥沙利铂抗药株OR-SW480的作用。因此得出结论,mi R-29b能够通过SIRT1/ROS/JNK结直肠癌信号通路逆转在结直肠癌奥沙利铂的化疗抗药性。
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