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由于姜黄素(Curcumin,CUR)的多种药理活性,CUR已经引起人们越来越多的兴趣。但是,由于CUR的水溶性低、肠道代谢和膜渗透性差的问题,导致其生物利用度低。本课题通过两种策略,基于绿色工艺制备CUR固体分散体,来改善CUR的生物利用度。一、选择胡椒碱(Piperine,PIP)与CUR联合应用,制备无载体的姜黄素-胡椒碱共无定型。二、选择壳寡糖(Chitosan oligosaccharide,COS)作为绿色载体,将CUR与COS联合制备成姜黄素-壳寡糖无定型固体分散体。姜黄素-胡椒碱共无定型的制备与评价:在本研究中,PIP作为作用于药物代谢和渗透性的吸收促进剂,将PIP与CUR通过熔融淬冷的方法,成功制备成无赋形剂的CUR固体分散体,即姜黄素-胡椒碱共无定型(Co-amorphous CUR-PIP)。与晶体CUR和无定型CUR相比,Co-amorphous CUR-PIP在非漏槽条件下,表现出更好的溶出行为。通过傅里叶红外光谱(FTIR)分析,证实了共无定型中CUR和PIP之间存在强的分子间相互作用,导致Co-amorphous CUR-PIP至少在3个月都能保持良好的物理稳定性。而且,通过大鼠肠微粒体体外评估,显示了在共无定型制剂中,PIP可以抑制CUR的葡萄糖醛酸化代谢。通过Caco-2细胞模型中CUR的表观渗透系数(Papp),证实Co-amorphous CUR-PIP中CUR具有更高的胃肠道膜渗透性。在口服Co-amorphous CUR-PIP制剂后,与晶体CUR和无定型CUR组相比,共无定型制剂组中CUR的生物利用度分别提高2.16倍和1.92倍。本研究证实了制备的Co-amorphous CUR-PIP可以通过增加药物溶出,抑制药物代谢过程和提高药物膜渗透性,来提高CUR的生物利用度。姜黄素-壳寡糖无定型固体分散体的制备与评价:糖作为水溶性基质,无需使用表面活性剂就可以在无定型固体分散体(Amorphous solid dispersions,ASD)中均匀分散疏水性药物。迄今为止,这类基质对BCS IV类药物渗透性的改善作用还没有引起足够的重视。因此,本研究以无定型COS为基质,以CUR为模型药物,采用球磨法制备BCS IV类药物的无表面活性剂的姜黄素-壳寡糖无定型固体分散体(CUR-COS ASD)。差式量热扫描法(DSC)、粉末X-射线衍射(XRPD)、傅里叶红外光谱(FTIR)和物理稳定性试验表明,CUR处于高物理稳定性的无定型状态,在CUR-COS ASD中表现出与COS的潜在相互作用。体外非漏槽溶出表明,三种质量比(CUR:COS质量比分别为1:1、1:2和1:4)的CUR-COS ASD的最大溶出浓度范围为97.85～101.21μg/mL,远高于CUR原料药。另外,CUR-COS ASD在非漏槽条件下的超饱和浓度至少维持24 h。Caco-2细胞模型结果表明,与CUR组相比,三种CUR-COS ASD的表观渗透系数提高了1.72～4.44倍,主要是由于COS打开了Caco-2细胞间的紧密连接。药动学研究表明,三种CUR--COS ASD能显著提高CUR的生物利用度(p<0.01)。三种CUR-COS ASD的生物利用度(AUC 0-∞)是CUR原料药组的1.55～3.01倍,并且口服给药后,三种CUR-COS ASD的达峰时间(Tmax)得到减小。本研究证实,无定型态的COS可以作为ASD中一个有前途的基质,通过改善BCS IV类药物的溶出行为和膜渗透性来提高BCS IV类药物的口服生物利用度。结果表明,将CUR与PIP制备成共无定型固体分散体,可以提高药物的溶出表现,抑制CUR葡萄糖醛酸化,促进CUR的膜渗透性,从而提高其生物利用度;将CUR与COS制备成无定型固体分散体,可以提高CUR的溶出,促进CUR渗透,从而提高其生物利用度。因此,本课题基于绿色工艺成功制备了两种CUR固体分散体,并有效改善了CUR的生物利用度。