背景和目的肝硬化是各种肝脏疾病的终末状态之一。肝硬化失代偿期表现为门静脉高压,常并发食管胃底静脉曲张出血、脾大脾功能亢进、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病等。而门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)也是肝硬化失代偿期尤其是终末期常见的并发症,有研究表明PVT发生率与肝硬化严重程度呈正相关。PVT是指门静脉系统(包括门静脉主干、肠系膜上下静脉、脾静脉)形成的血栓。PVT的临床表现各异,从无继发症状到危及生命的胃食管静脉曲张出血、急性肠梗死等均可出现。PVT甚至成为肝硬化患者行肝移植手术的禁忌,可能影响肝移植的预后。与非肝硬化患者的PVT不同的是,对肝硬化并PVT的临床研究仍不充分,当前有关肝硬化门静脉高压及肝血管疾病的共识意见中,均未提到肝硬化并PVT的处理。近年来报道了一些治疗肝硬化并PVT的临床研究,包括经颈静脉肝内门腔分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)及药物抗凝等。然而TIPS受介入技术成功率及合并门静脉海绵样变等限制,治疗的结果报道不一,且该侵入性操作直接破坏门静脉血管壁,有再次诱发血栓的风险。治疗肝硬化并PVT的抗凝药物包括维生素K拮抗剂和低分子肝素等。近年研究结果显示抗凝治疗有效且相对安全,但由于都是小样本研究,且不同试验所使用的抗凝药物种类不尽相同,研究结论尚需进一步设计良好的大样本临床试验证实。有关抗凝药物具体使用剂量的探索研究不多。有临床试验发现依诺肝素可以有效的治疗肝硬化并PVT,但研究未涉及不同剂量依诺肝素的对比。目前对依诺肝素治疗肝硬化并PVT的最佳剂量研究还没有文献报道。此外有相当比例肝硬化并PVT经抗凝及TIPS治疗仍无法再通,而抗凝治疗停止后PVT还容易复发,有研究显示,肝硬化患者经预防性抗凝治疗后可有效预防发生PVT。因此早期预测肝硬化发生PVT,可尽早的对肝硬化患者采取干预措施,降低PVT的发生率,增加PVT的再通率,延长生存期,还可能使等待肝移植的患者避免PVT而争取到移植机会、提高移植后的生存率。目前尚无有效预测肝硬化并PVT的指标。近年来有关肝硬化并PVT的危险因素研究报道涉及血液高凝状态、血流速度减慢、血管内皮损伤及肝硬化并发症、伴发病等,但结论不统一。某些标志物如易栓基因等与PVT相关性不明、且花费高,难以达到临床最佳成本效益。而具有良好成本效益的肝硬化发生PVT的预测因子亟待研究。目前临床常用于肝硬化检测的实验室凝血参数有血小板计数、凝血酶原时间(prothrombintime,PT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-二聚体(D-dimer)等,已有一些研究报道了上述单个参数与肝硬化并PVT的关系,但结论不一。受检测水平或体内继发因素干扰,单一凝血指标难以全面反映患者凝血状态,而纳入了上述四项常规凝血参数的DIC评分(disseminated intravascular coagulation score,DIC score)在评价凝血方面的应用值得探究。DIC评分最早由国际血栓与止血委员会(ISTH)推荐用于弥散性血管内凝血评价,该评分选择了相对廉价的常规凝血参数,较全面地反映病人凝血状态,可减少’因单项凝血指标导致的研究偏倚。有学者发现DIC评分与脑创伤后的凝血疾病发生相关。研究表明急性白血病患者DIC评分与静脉血栓相关。目前尚未见DIC评分用于预测肝硬化并PVT的报道。基于以上发现,本研究分两部分进行探讨。第一部分研究不同剂量依诺肝素抗凝治疗乙肝肝硬化合并PVT的有效性和安全性,探索对依诺肝素治疗肝硬化并PVT的最佳剂量;第二部分研究乙肝肝硬化患者中DIC评分与PVT发生的相关性,评估其预测价值,且与常规凝血参数、门脉血流动力学参数对PVT的预测能力进行比较分析。材料和方法第一部分:65名乙肝肝硬化并急性PVT患者接受依诺肝素抗凝治疗。所有入组患者随机分成两组,根据推荐用于深静脉血栓的用法,一组每12小时皮下注射依诺肝素1.Omg/kg,另一组每24小时皮下注射依诺肝素1.5mg/kg。在抗凝治疗前后随访对比观察两组患者的临床症状、生化检测指标、多普勒超声、增强CT等临床数据,统计依诺肝素不同剂量组PVT的再通率、肝功能变化及抗凝继发的不良事件,探索依诺肝素治疗乙肝肝硬化并PVT的最佳剂量。第二部分:109名乙肝肝硬化病人入组后,记录一般情况、血液学检查、腹部彩超数据等,行DIC评分。在之后每3个月复查患者血液常规实验室检查及腹部彩超数据。随访截止点为12个月或在12个月内患者因急性腹痛或腹水加重等自行就诊发现PVT。根据随访截止点有无PVT将患者分为PVT组和非PVT组。比较PVT组和非PVT组患者在研究入组时的各项指标,寻找与PVT发生有相关性的预测变量,通过受试者工作特征曲线(ROC)分析,观察包括DIC评分在内各个变量的曲线下面积(AUC)并比较分析,评价DIC评分早期预测肝硬化发生PVT的价值。结果第一部分1.抗凝治疗的有效性:经过6个月的抗凝治疗,65名患者中,51人(78.5%)获得了 PVT完全/部分再通,其中20人(30.8%)获得PVT完全再通,31人(47.7%)获得PVT部分再通。另外14人(21.5%)PVT未能再通,研究结果显示经依诺肝素抗凝治疗肝硬化并PVT的有效率较高。依诺肝素两种剂量组之间的再通率无显著差异(P=0.588)。PVT完全/部分再通患者的平均Child-Pugh评分(median,8.0;IQR,7.0-9.0)低于未再通患者(median,10.0;IQR,9.0-11.3)(P<0.01),结果显示PVT得到有效抗凝治疗后可明显改善肝硬化患者的肝功能。在14名对抗凝治疗无应答的患者中,有2人的血栓蔓延到肠系膜血管,另外4人演变为门静脉海绵样变,结果表明肝硬化并发急性PVT抗凝治疗无效可能导致PVT进展;另外对抗凝无应答的8名患者,其PVT的大小及位置较研究初始无显著变化,结果表明,对治疗无应答的PVT继续抗凝治疗可能限制PVT进展及恶化。2.抗凝治疗的出血事件:两组患者在抗凝治疗期间未发生食管静脉曲张破裂出血。1.5mg/kg组中有8名(23.5%)患者出现了非静脉曲张出血事件:注射部位血肿(2人)、鼻出血(4人)、血尿(2人)。而1.Omg/kg组仅有2人(6.4%)出现上述非静脉曲张出血症状:注射部位血肿(1人)、鼻出血(1人)。1.5mg/kg组的非食管静脉曲张相关性出血率(23.5%)高于1.0mg/kg组(6.4%),差异有统计学意义(P<O.O5)。结果表明,每24小时皮下注射依诺肝素1.5mg/kg治疗肝硬化并PVT比每12小时皮下注射依诺肝素1.Omg/kg的出血风险更高,后者的安全性更好。第二部分1.到本研究随访截止点,共有14人(12.8%)发生PVT。比较研究入组时两组患者的DIC评分,结果发现PVT组明显高于非PVT组,3.5(2.8-5.0)VS 2.0(1.0-2.0),差异有统计学意义(P<0.001)。14名PVT患者在研究截止点的DIC评分明显高于研究入组阶段(4.6±1.5 VS 3.6±1.5),差异有统计学意义(P=0.001)。2.在入组阶段PVT组的Child-Pugh评分高于非PVT组,9.0(8.0-9.0)VS 8.0(7.0-8.0),差异有统计学意义(P<0.OO1)。PVT组D-dimer水平高于非PVT组,723.5(377.0-756.5)VS 348.0(301.0-398.0)ng/L,差异有统计学意义(P=0.005);而PVT组的门静脉流速明显低于非PVT组(12.1±3.4VS 14.5±1.7 cm/s),两组数据也有统计学差异(P<0.001)。3.通过ROC曲线评价得出,DIC评分、Child-Pugh评分、D-dimer、门静脉流速的AUC分别为:0.845、0.778、0.732、0.709,对发生PVT预测价值大小依次是DIC 评分>Child-Pugh评分>D-dimer>门静脉流速。结论1.依诺肝素每12小时一次1.Omg/kg皮下注射与每24小时一次1.5mg/kg皮下注射治疗乙肝肝硬化合并门静脉血栓是有效和安全的。2.每12小时一次1.Omg/kg皮下注射的用法是依诺肝素治疗肝硬化并PVT更好的剂量选择。3.乙肝肝硬化患者PVT的发生率为12.8%。4.DIC评分、Child-Pugh评分、D-dimer、门静脉流速可以预测肝硬化发生PVT,而DIC评分的预测价值最高,有良好的成本效益。