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目的:研究丸剂制备工艺条件对中药丸剂溶出的影响,并在丸剂的溶出参数与工艺参数之间建立数学模型。 方法:因丸剂的种类较多,为便于研究,以水丸葛根芩连丸为模型研究,首先确定影响丸剂溶出的主要工艺因素为:药粉细度、泛丸时间、干燥温度、干燥时间。考虑实验的可行性,现确定三个因素五个水平,根据星点设计原理设计实验,按设计的实验表共制备出20批不同工艺水平的丸剂,丸剂烘干后密封保存。影响不明显的因素按常规水平设定,而水丸的溶散时限、丸粒大小及含水量作为泛丸合格的标准。 按照2005年版《中国药典》二部附录XC溶出度测定方法。采用浆法测定溶出度,精密称取葛根芩连丸10g,以经超声脱气的50％乙醇900ml为溶出介质,温度为37±0.5℃,转速为100r·min-1,分别于2、5、10、20、40、60、120、240min、24h时取样,每次10ml,并用0.8um微孔滤膜滤过,立即补充同温等量的溶出介质。 溶出液经处理后用高效液相色谱法测定指标成分葛根素、黄芩苷、甘草苷、甘草酸、小檗碱的含量,色谱条件为:色谱柱TC-C18(5?m,4.6mm×150mm),葛根素、黄芩苷的流动相:甲醇与0.05%磷酸水梯度洗脱;甘草苷、甘草酸的流动相:乙腈与0.05%磷酸水梯度洗脱;小檗碱的流动相:乙腈:0.05mol·L-1磷酸二氢钾溶液(25:75);流速均为1.0ml·min-1,检测波长:葛根素(250nm)、黄芩苷(280nm)、甘草苷(276nm)、甘草酸(250nm)、小檗碱(265nm)。再取部分溶出液经稀释后加入8ml蒽酮试剂,摇匀,迅速浸入冰水浴中,待各容量瓶加完后同时浸入沸水浴中10min,取出用冰水浴冷却后,室温放置10min,另取蒸馏水同法操作,作为空白;用紫外可见分光光度法于622nm处测定总多糖的吸光度。 根据各成分在处方中君臣佐使地位不同,采用层次分析法(AHP)评价综合指标,用SPSS计算出综合指标的溶出参数,在工艺参数与溶出参数间建立数学模型。 结果:八个自变量对因变量的影响从大到小依次为X1>X32>X2X3>X2>X3、X1X3>X1X2、X22,另外,由于X12、X1X2X3在进行回归时被剔除,说明影响较小。Y=0.044X1+0.013X2+0.011X3-0.002X22-0.024X32+0.002X1X2-0.011X1X3+0.023X2X3二项式拟合结果:r=0.979,相关性较好,预测性较好。即溶出参数与工艺参数之间的数学模型关系式,与Y成正相关的有X1、X2、X3、X1X2、X2X3,即泛丸时间、干燥温度、干燥时间、泛丸时间与干燥温度的交互作用及干燥温度与干燥时间的交互作用与丸剂溶出参数Td成正相关,且大小顺序为X1>X2X3>X2>X3>X1X2;与Y成负相关的有X22、X32、X1X3,即干燥温度的平方、干燥时间的平方及泛丸时间与干燥时间的交互作用与丸剂溶出参数Td成负相关,且大小顺序为X32>X1X3>X22。泛丸时间的平方(X12)及三个工艺条件的交互作用(X1X2X3)对丸剂溶出参数的影响不大,可以不作为影响因素考虑。 结论:通过统计学分析,八个自变量(X)对因变量(Y)的影响从大到小依次为泛丸时间>干燥时间的平方>干燥温度与干燥时间的交互作用>干燥温度>干燥时间、泛丸时间与干燥时间的交互作用>泛丸时间与干燥温度的交互作用、干燥温度的平方。结果3个工艺条件对溶出度影响的大小为泛丸时间>干燥温度>干燥时间。