丹参酮I和丹参酮IIA对alpha突触核蛋白聚集的抑制作用研究

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帕金森症(PD)是目前最常见的神经退行性疾病之一,其发病率仅次于阿兹海默症。PD主要病理表现分为运动和精神障碍两方面,截至目前所有的治疗手段只能对其外在症状起到一定的作用,特别是在发病初期疗效较好,但是长期使用效果会减弱并带来许多副作用。由聚集的alpha突触核蛋白(alpha-synuclein,α-syn)沉积所致的路易氏体的形成是PD的主要病理特征,所以能够抑制α-syn聚集的抑制剂可能成为PD的潜在治疗方案。丹参在中国被作为食材和传统中药已经有几千年的历史,丹参酮I(TAN I)和丹参酮IIA(TAN IIA)是丹参的主要活性成分。  本论文,我们在体外实验和转基因的秀丽隐杆线虫帕金森症模型(NL5901)中研究了TAN I和TAN IIA对α-syn聚集的影响。实验发现TAN I和TAN IIA不仅可以在体外抑制α-syn的聚集,并且能够解聚已经形成的成熟纤维。远紫外圆二色谱的研究结果表明TAN I和TAN IIA能够延缓α-syn的二级结构由无规则卷曲向β-折叠的转变。免疫点杂交和未修饰蛋白的光催化交联实验显示TAN I和TAN IIA能够抑制α-syn的寡聚体和纤维的形成。另外TAN I和TAN IIA还能够减少由聚集的α-syn所引起的膜损伤。我们进一步发现TAN I和TAN IIA能够延长NL5901(在体壁的肌肉细胞表达人源α-syn的转基因线虫)的寿命,这很可能是通过减少线虫体内α-syn的聚集实现的。总之,我们的实验结果表明TAN I和TAN IIA很有可能成为预防和治疗PD的候选化合物。
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