【摘 要】
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研究背景急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是一组以肾功能急剧减退为特征的临床综合征。顺铂引起的急性肾损伤模型成为了一个研究各种类型急性肾损伤的早期病理生理特征的一个比较理想的动物模型。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸,生成于甲硫氨酸代谢转变为半胱氨酸的生物过程中。近年来,我国高同型半胱氨酸血症的发生率呈增加的趋势。血红素加氧酶是分解代谢血红素过程中的限速酶,在多种急性肾损伤模
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研究背景急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是一组以肾功能急剧减退为特征的临床综合征。顺铂引起的急性肾损伤模型成为了一个研究各种类型急性肾损伤的早期病理生理特征的一个比较理想的动物模型。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸,生成于甲硫氨酸代谢转变为半胱氨酸的生物过程中。近年来,我国高同型半胱氨酸血症的发生率呈增加的趋势。血红素加氧酶是分解代谢血红素过程中的限速酶,在多种急性肾损伤模型中,HO-1被证实具有保护性作用。HuR蛋白可以通过影响mRNA的稳定性和翻译过程来影响mRNA的表达量。有文献报道HuR可以结合于HO-1的mRNA上。因此,我们为了探究同型半胱氨酸加重顺铂诱导的急性肾损伤的机制研究设计了以下实验:1、高同型半胱氨酸血症加重顺铂诱导的小鼠急性肾损伤。2、同型半胱氨酸通过下调血红素加氧酶1加重顺铂诱导的小鼠急性肾损伤。3、同型半胱氨酸下调血红素加氧酶-1的机制研究。第一章高同型半胱氨酸血症加重顺铂诱导的小鼠急性肾损伤目的观察高同型半胱氨酸血症在顺铂诱导的小鼠急性肾损伤的作用。方法1.8周雄性C57BL/6小鼠分为2组。2.测定血清同型半胱氨酸Hcy。3.测定血肌酐和尿素氮。4.HE染色。5.TUNEL 染色。6.检测肾脏组织中cleaved-caspase 3、p53的表达。7.免疫组化染色检测肾间质CD3阳性、F4/80阳性细胞数和γ-H2AX。结果1.与常规饲料组小鼠相比,高蛋氨酸饲料组小鼠血清Hcy明显升高。2.顺铂处理1天后,高蛋氨酸饲料组小鼠血肌酐、尿素氮和肾小管损伤评分均较相同顺铂处理的常规饲料组增加。3.高蛋氨酸饲料组小鼠cleaved-caspase 3、p53和肾小管上皮细胞凋亡数较相同顺铂处理的常规饲料组增加。4.顺铂处理后1天,高蛋氨酸饲料组小鼠肾脏γ-H2AX的表达较相同顺铂处理的常规饲料组增高。5.四组小鼠肾间质CD3阳性和F4/80阳性的细胞数均无差异。结论1.通过增加饮食中蛋氨酸含量可诱导高同型半胱氨酸血症。2.高同型半胱氨酸血症加重了顺铂诱导的急性肾损伤。第二章同型半胱氨酸通过下调血红素加氧酶1加重顺铂诱导的急性肾损伤目的研究同型半胱氨酸通过下调血红素加氧酶1加重顺铂诱导的急性肾损伤。方法1.同型半胱氨酸在体外诱导NRK52E细胞HO-1的表达。2.检测急性肾损伤小鼠中血红素加氧酶-1的表达。3.给予HO-1的诱导剂后,检测小鼠血清肌酐、血尿素氮的水平和肾脏病理变化及肾小管损伤评分;以及检测HO-1的下游底物铁蛋白和胆红素的水平和肾脏组织中活性氧（ROS）的含量以及凋亡的检测。结果1.同型半胱氨酸下调NRK52E细胞HO-1的表达。2.顺铂处理1天后,经顺铂处理的高蛋氨酸饲料组于常规饲料组相比,小鼠肾脏HO-1的表达量明显下降。3.给予HO-1的诱导剂后,小鼠血清肌酐、尿素氮和肾小管损伤评分均明显降低,肾小管上皮细胞凋亡也是减轻的。结论1.同型半胱氨酸下调血红素加氧酶-1的表达水平。2.HO-1激动剂对高同型半胱氨酸引起的急性肾损伤有保护作用的。第三章同型半胱氨酸通过下调血红素加氧酶-1的机制研究目的本章节的内容主要探讨同型半胱氨酸下调HO-1的机制研究。方法1.顺铂诱导的急性肾损伤小鼠肾脏组织中检测Nrf2和HuR的表达。2.同型半胱氨酸在体外诱导NRK52E细胞HuR的表达。3.采用RNA电泳迁移率（EMSA）实验检测HuR蛋白在HO-1 mRNA 3端的结合情况。结果1.与常规饲料对照组相比,高蛋氨酸饲料对照组小鼠肾脏Nrf2的表达无差异,而HuR的表达量降低,差异具有统计学意义,经顺铂处理的两组相比较,Nrf2的表达无差异,HuR的表达量降低。2.同型半胱氨酸下调NRK52E细胞HuR蛋白的表达。3.EMSA实验显示HuR蛋白结合于HO-1的mRNA上。结论本章结果显示HuR蛋白结合于HO-1的mRNA上。
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