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【目的】本课题观察新型降糖药GLP-1类似物利拉鲁肽（Liraglutide,Li）对1型糖尿病大鼠认知功能障碍的改善作用,并研究该作用与AGEs-RAGE-氧化应激通路的关系。【方法】1.动物分组并建模:成年SD大鼠随机分为正常对照组（NC组）、糖尿病组（Diabetes Mellitus,DM组）。链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）腹腔注射诱导建立1型糖尿病大鼠模型,将成模后的糖尿病大鼠随机分为DM组和利拉鲁肽干预组（DM+Li组）。DM+Li组给予利拉鲁肽（100μg/kg/qd）皮下注射10周,利拉鲁肽剂量的依据为相关文献及课题组前期量效关系实验数据,NC组和DM组为同体积生理盐水皮下注射。给药结束后,检测葡萄糖（GLU）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、胆固醇（CHOL）,观察利拉鲁肽对大鼠糖脂代谢指标的影响。2.Morris水迷宫行为学:观察各组大鼠在定位航行实验以及空间探索实验的表现,分析大鼠学习记忆能力的差异。3.海马与突触形态学及功能检测:光镜及透射电镜观察利拉鲁肽对与大鼠认知功能相关的海马CA1区锥体细胞数量、形态及超微结构变化的影响。免疫组化法检测海马组织中β-淀粉样蛋白（Amyloidβ,Aβ）。Western-Blot检测海马突触后膜致密物质95（PSD-95）和突触素（SYN）的蛋白表达,从而判断利拉鲁肽对糖尿病大鼠海马突触功能的影响。4.AGEs-RAGE-氧化应激通路检测:检测血清及海马组织丙二醛（Malondialdehyde,MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxidedismutase,SOD）水平,观察利拉鲁肽对大鼠氧化应激功能的作用。晚期糖基化终末产物受体（Receptor for advanced glycation end products,RAGE）的表达、ELISA检测血清晚期糖基化终末产物（Advanced glycation end products,AGEs）的水平,观察利拉鲁肽对AGEs-RAGE通路的影响。【结果】1.大鼠一般状况与生化检测结果:与NC组大鼠比较,DM组大鼠体重明显减轻（P<0.05）,而摄食量、摄水量明显上升（P<0.05）;利拉鲁肽干预后,DM+Li组与DM组在体重、摄食量、摄水量无显著性差异。DM组的GLU、TG、CHOL、LDL-C浓度比NC组高,但HDL-C浓度比NC组低,糖脂代谢出现紊乱;利拉鲁肽干预10周后,DM+Li组的上述指标与DM组相比无显著性差异,提示利拉鲁肽的干预不能改善1型糖尿病的高脂高糖症状。2.Morris水迷宫测试结果:DM组大鼠在定位航行实验中潜伏期明显比NC组长（P<0.05）,DM+Li组潜伏期较DM组而言明显地缩短（P<0.05）。DM组大鼠在空间探索实验中穿越原平台所在区域次数明显比NC组减少（P<0.05）;DM+Li组大鼠穿越原平台所在区域次数较DM组明显地增多（P<0.05）,提示利拉鲁肽可以改善1型糖尿病大鼠的认知功能障碍。3.海马与突触形态学及功能测试结果:在光镜下,DM组海马CA1区锥体细胞发生改变,主要表现为胞体数量减少,形态结构多变,胞间排列不规整,部分细胞出现核固缩现象;DM+Li组锥体细胞数量则介于NC组与DM组之间,细胞间排列较DM组规整,有效地改善了核固缩现象;透射电镜下,DM组突触结构不清晰,突触数量减少,突触间隙变窄,部分突触分不清前后膜,致密层变薄,出现水肿空泡;而DM+Li组的突触情况有所改善,结构清晰,胞核完整,突触数目较多,结构基本正常。大鼠海马中Aβ免疫组化显示,DM组的表达程度较NC组深,比较密集;DM+Li组的表达程度则较DM组浅。Western Blot检测结果显示,DM组中大鼠海马PSD-95、SYN蛋白表达量较NC组明显减少（P<0.05）;DM+Li组中大鼠海马PSD-95、SYN蛋白表达量较DM组增多（P<0.05）,以上结果提示利拉鲁肽可以改善1型糖尿病大鼠海马的形态结构及功能。4.AGEs-RAGE-氧化应激通路检测结果:氧化应激指标检测显示DM组大鼠海马组织MDA含量较NC组高（P<0.05）,SOD活力较NC组低（P<0.05）;DM+Li组大鼠海马组织MDA含量较DM组低（P<0.05）,SOD活力较DM组高（P<0.05）,提示利拉鲁肽可以降低1型糖尿病大鼠脑组织氧化应激水平。AGEs-RAGE检测显示,DM组大鼠海马中的RAGE免疫组化表达程度较NC组深,比较密集;DM+Li组的表达程度则较DM组浅。DM组大鼠血清及海马组织AGEs浓度明显高于NC组大鼠血清及海马组织AGEs浓度（P<0.05）;经利拉鲁肽干预的DM+Li组大鼠血清及海马组织AGEs浓度均明显低于DM组大鼠（P<0.05）,提示利拉鲁肽对AGEs-RAGE通路的具有抑制作用。【结论】1.利拉鲁肽对1型糖尿病大鼠的糖脂代谢无明显改善作用。2.利拉鲁肽在未改善血糖血脂的情况下亦能够在一定程度上对1型糖尿病大鼠认知功能障碍起到改善作用。3.利拉鲁肽在一定程度上改善1型糖尿病认知功能障碍的作用可能与其对AGEs-RAGE-氧化应激通路影响有关,这可能是其降糖作用之外的改善认知障碍机制。