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PI3K-Akt-mTOR信号通路在癌细胞的发生、发展过程中起着重要作用。包括参与细胞自噬、抑制细胞凋亡、促进细胞转移等机制。针对该信号通路抑制剂种类繁多,其中PI3K/mTOR双重抑制剂具有用量小、药价高、不易产生耐药性等特点,因此开发PI3K/mTOR双重抑制剂是癌症治疗手段的潜在策略。本文简单阐述了PI3K-Akt-mTOR信号通路与癌症的关系,介绍了近年来PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展。结合课题组前期研究成果设计、合成了一系列新型杂环并嘧啶（吡嗪）类PI3K/mTOR双重抑制剂,并且对其体外抗肿瘤活性及构效关系进行初步分析和探讨。以GDC-0941为先导化合物,参考课题组前期研究成果,保留吗啉等药效基团,引入柔性链接基团肼基,以减小化合物刚性;并用药效活性基团色酮结构替换芳环结构,设计合成了11个未见文献报道的含色酮腙结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物（CC-1CC-11）;为考查噻吩环与嘧啶环并联方式不同对化合物抗肿瘤活性的影响,将噻吩并[3,2-d]嘧啶结构替换为噻吩并[2,3-d]嘧啶结构,得到了10个未见报道的含色酮腙结构的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物（CC-12CC-21）。受PKI-402启发,为构建双芳基脲类似物引入杂环酰胺结构,设计并合成了T2T4三个系列列含有酰胺结构的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物（CC-22CC-45）。为考查母核结构对化合物活性的影响,利用生物电子排等原理,用咪唑并吡嗪结构替换噻吩并嘧啶结构,设计合成了T5T7三个系列共25个含酰胺结构的咪唑并吡嗪类化合物（CC-46CC-70）。并采用1H-NMR和MS对所有目标化合物进行了结构确证,部分化合物还进一步进行13C-NMR、HRMS测试。采用MTT法,以A549、PC-3、MCF-7为测试细胞株,以GDC-0941为阳性对照药物,对所合成的70个化合物进行体外抗肿瘤活性测试。结果显示,除含5位吡啶酰胺结构的化合物（T4、T7系列）以外,其它（T1T3、T5T6系列）大部分化合物对所测细胞株表现出较好的抑制活性,IC50值为96.636.39μM。对比色酮腙类噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物与色酮腙类噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物活性结果,发现后者对所测细胞株的抑制活性普遍高于前者,其中色酮腙类噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物（T1系列）CC-20对A549、PC-3、MCF-7的IC50值分别为13.56、22.59、45.88μM,是色酮腙类噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物CC-7(IC50分别为27.14、56.13、67.18μM)的1.52.5倍;对比三种含不同杂环酰胺的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物（T2T4系列）活性结果,发现含嘧啶酰胺结构的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物（T3系列）活性优于含吡啶酰胺结构的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物（T2、T4系列）,其中代表化合物CC-34对A549、PC-3、MCF-7的IC50值分别为6.58、15.56、17.16μM。将噻吩并嘧啶母核替换为咪唑并吡嗪母核后,活性结果表明其抗肿瘤活性略有提高,且含有嘧啶酰胺结构（T6系列）的化合物活性依然优于含有吡啶酰胺结构化合物（T5、T7系列）,其中代表化合物CC-64对对A549、PC-3、MCF-7的IC50值分别为6.39、12.65、10.23μM。为考查其作用机制,采用LANCE?Ultra激酶检测法和Kinase-Glo?Luminescent酶活性评价法,以PI-103为阳性药对照,对化合物CC-1C-21进行酶活性测试。结果表明,化合物CC-20、CC-21在10μM浓度下对PI3Kα、mTOR均有较高抑制率（91.2%、81.0%;90.6%、97.2%）,对PI3Kα、mTOR的IC50值分别为1.53、0.92μM和2.35、0.16μM。根据化合物体外活性测试结果,对目标化合物构效关系进行初步分析,以噻吩并[2,3-d]嘧啶为骨架结构的系列化合物,在所测细胞株抗肿瘤活性结果优于以噻吩并[3,2-d]嘧啶为骨架结构的系列化合物,此外,色酮6位取代基的不同对化合物活性影响较大,整体来说,含吸电子基团的化合物活性优于含供电子基团的化合物,其中取代基为硝基和羧基时,活性最佳;在含杂环酰胺类的化合物中,含有5位吡啶酰胺结构的化合物（T4、T7系列）活性明显低于含有4位吡啶酰胺结构（T2、T5系列）和4位嘧啶酰胺结构（T3、T6系列）化合物,原因可能为化合物刚性过大导致活性降低;此外,取代基的不同对化合物活性有较大影响,含有4位吡啶酰胺结构的咪唑并吡嗪系列（T5系列）化合物中,取代基越大,化合物活性越低;含有4位嘧啶酰胺结构的咪唑并吡嗪系列（T6系列）化合物中,含有供电子取代基的化合物活性优于含有吸电子取代基的化合物,初步分析原因为取代基的大小、电负性影响化合物空间结构以及电子云分布,从而影响化合物与受体的结合,导致不同取代基的化合物活性不同。综上,本课题设计、合成和筛选得到一系列具有较强抗肿瘤活性的杂环并嘧啶（吡嗪）类PI3K/mTOR抑制剂,该类化合物构效关系的深入研究以及探讨对后续研究奠定了基础。