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背景:抑郁症是以情绪低落、快感丧失,意志活动减退为主要特征的一种精神障碍,具有高发病率、高复发率、高自杀率的特点,给家庭和社会都带来沉重负担和危害。目前,抑郁症的发病机制仍未明确,临床上抗抑郁药物虽然能够改善抑郁症状,但仍然在各个方面存在不足,需进一步明确抑郁症的发病机制,探索与抑郁症发病相关的新的治疗靶点。目的:研究慢性不可预见性温和应激(CUMS)和氟西汀治疗对大鼠的行为学的影响,以及下丘脑GRPR的表达量的变化,检测下丘脑GRPR基因甲基化水平,阐明下丘脑GRPR在慢性应激致抑郁样行为发生、发展中的可能作用和机制。方法:用随机数字表法将成年雄性SD大鼠随机分为3组:CUMS+生理盐水组(简称CUMS组)、CUMS+氟西汀组(简称氟西汀组)和正常对照组。应激前分别进行行为学检测(体重、糖水偏好实验和强迫游泳实验),CUMS组和氟西汀组大鼠给予4周的CUMS(禁水24h、禁食24h、45℃热水游泳5min、4℃冰水游泳5min、夹尾3min、45°倾斜鼠笼24h、湿笼24h),再次进行行为学检测,氟西汀组给予氟西汀腹腔注射3周,CUMS组给予同体积生理盐水腹腔注射3周,再次进行行为学检测,麻醉后取大鼠下丘脑,分别采用Western Blot技术和RT-PCR技术检测GRPR蛋白和mRNA的表达,同时采用甲基化DNA免疫共沉淀测序(MeDIP-Seq)方法检测下丘脑GRPR甲基化水平。结果:(1)行为学检测结果:CUMS组大鼠经慢性应激后,行为学检测表现出抑郁样行为,给予氟西汀药物治疗后,抑郁样症状有明显的好转。应激前3组大鼠体重、糖水偏好、强迫游泳不动时间均无明显差异(p>0.05),应激4周后CUMS组和氟西汀组大鼠的体重、糖水偏好明显低于正常对照组,强迫游泳保持不动的时间高于正常对照组,差异具有统计学意义(p<0.05)。氟西汀组大鼠给予氟西汀药物治疗治疗3周后,体重有所增加,但与正常对照组仍存在统计学差异(p<0.05),糖水偏好明显增加,强迫游泳不动时间明显减少,与正常对照组相比无明显差异(p>0.05),但与CUMS组比较差异均具有统计学意义(p<0.05)。(2)Western Blot结果:CUMS组大鼠下丘脑GRPR蛋白表达明显高于正常对照组和氟西汀组,差异具有统计学意义(p<0.05),而正常对照组与氟西汀组大鼠下丘脑GRPR蛋白表达无明显差异(p>0.05)。(3)RT-PCR结果:氟西汀组与正常对照组大鼠相比,下丘脑GRPRmRNA的表达无明显差异(p>0.05),而CUMS组大鼠与氟西汀组大鼠相比mRNA表达量明显上调,差异具有统计学意义(p<0.05)。(4)MeDIP-Seq结果:CUMS组大鼠下丘脑的GRPR基因甲基化水平明显低于正常对照组和氟西汀组大鼠,差异具有统计学意义(p<0.05),而正常对照组与氟西汀组大鼠相比GRPR基因甲基化水平无明显差异(p>0.05)。结论:(1)SD大鼠经CUMS应激后,表现出抑郁样行为,给予氟西汀治疗后抑郁样行为有明显好转。(2)GRPR蛋白和mRNA表达在应激后的大鼠下丘脑中明显增高,给予氟西汀治疗后可以恢复到正常水平。(3)应激大鼠下丘脑GRPR的表达量的上调可能与GRPR基因甲基化水平下降有关,氟西汀治疗后可以使GRPR基因甲基化水平恢复到正常水平。(4)GRPR基因甲基化与抑郁症的发生、发展密切相关,可能参与调节抑郁症的发病机制。