褪黑素(melatonin,ML)是人体内的一种神经内分泌激素,具有高亲脂性,容易跨过细胞膜和核膜作用于细胞,所以能够在组织细胞内发挥广泛作用。目前大量的研究已经显示ML具有广泛而重要的生理、药理功能,能够调节生殖系统、免疫系统、神经系统、心血管系统的功能等;能抑制多种生物的生殖功能,调节机体的免疫机能,并能通过作用于神经系统起到镇静、安神、催眠等作用,另外对恶性肿瘤具有明显的抑制作用。其抗肿瘤机制具有复杂性和广泛性,具有和其他类型抗肿瘤药物不同的作用机制:通过影响雌激素和Ca2+信号转导系统、抑制细胞增殖、改变细胞周期、促进细胞的凋亡、抑制端粒末端转移酶的活性和抗氧化作用。抗肿瘤药物的发展趋势主要为发现毒副作用更低的药物和寻找其他作用机制或多靶点作用机制的药物。而褪黑素衍生物由于其独特的抗肿瘤机制将为寻找更好的抗肿瘤药物带来希望。随着生命科学领域研究的不断深入,已经证明神经、内分泌与免疫系统之间存在双向信息传递机制。它们在信息分子与细胞表面标志、周期性变化、正负调节反馈机制以及与性别和衰老的关系等方面都有许多相似之处,形成互相影响的机体调节网络,肿瘤的治疗模式也逐渐走向生物综合治疗模式。褪黑素能通过作用于神经-内分泌-免疫-肿瘤网络发挥抗肿瘤作用。褪黑素通过与免疫器官细胞膜上特异受体相结合,调节机体自身免疫机制,借助对机体内源性免疫活性物质的调节来实现肿瘤清除。基于褪黑素的结构特征,设计合成了不同类型的褪黑素衍生物,通过对已知的褪黑素衍生物的结构特征的总结,其特点为:以稠香环结构为骨架结构,甲氧基侧链为活性的必需基团,另外,具有亲脂性的侧链是化合物活性的关键。而且甲氧基侧链与亲脂性基团之间的空间距离也是重要的因素。根据其结构特点和构效关系进行药物设计和结构改造,以寻找抗肿瘤活性更好的ML类衍生物。本论文的主要研究内容归纳如下:1.以ML为先导化合物,设计了硫脲类、叔胺类和异羟肟酸类三种系列的ML衍生物,硫脲类ML衍生物主要在保持ML原有的药效构型的基础上,利用电子等排的设计原理将酰胺基团替换为酰基硫脲,同时也增加了局部的电子云密度,以期待改善其与受体的亲和性。根据实验室前期研究结果表明:当五甲氧基色胺的胺基上引入芳香基或芳香烷基时具有较好的抗肿瘤活性。我们通过在此基础上结合ML药效模型结构,引入酰胺键设计了叔胺类ML衍生物。异羟肟酸类是一类结合ML类药物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药效特征,根据拼接原理,设计的一系列以褪黑素受体和组蛋白去乙酰化酶为作用靶点的多靶点作用的ML衍生物。2.共设计合成三个类型的ML衍生物45个,其化学结构特征分别用1HNMR,ESI-MS进行了确证。其中44个化合物为未见文献报道的新化合物。3.对硫脲类的ML衍生物进行了小鼠白血病细胞L1210的抗肿瘤活性测定,通过MTT法检测,实验结果显示W-11、W-13的抗肿瘤效果较好。4.硫脲类ML衍生物的初步体外抗肿瘤活性试验结果显示酰基硫脲基团能够改善其抗肿瘤活性,另外酰基的烷基链的长度对其抗肿瘤活性影响较大,当烷基链的长度为4到5个C原子或超过10个C原子时抗肿瘤活性较差。