目前肺癌的早期诊断和分子靶向治疗已成为非小细胞肺癌(NSCLC)诊断和治疗最热门的方法，主要的靶点有：EGFR、ER_及Ras/MAPK通路中RAS、ERK、MEK等。研究发现NSCLC广泛存在着EGFR突变及高表达、ER的高表达、Ras/MAPK通路活化。EGFR通过配体结合活化Ras/MAPK信号通路是目前非小细胞肺癌开展早期诊断和分子靶向治疗的一条主线，临床上针对EGFR、ER及其他蛋白开发了诸如吉非替尼(Gefitinib)、三苯氧胺(Tamoxifen)以及RAS蛋白异戊二烯化抑制剂等药物，起到了一定效果。但在分子靶向治疗药物的选择上，目前还没有一个合理完整的标准。　　EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，与配体结合后活化下游信号转导途径。其中Ras/MAPK在细胞内起到重要作用，MAPK入核后磷酸化转录因子，调控基因表达。Ras蛋白作为膜结合型的GTP/GDP结合蛋白在本通路中起到了核心的作用。研究表明雌激素受体(ER)在活化后能引起MAPK家族蛋白激酶快速而短暂的活化，对MAPK通路起促进作用。由于Ras蛋白只有在异戊二烯化修饰(包括法尼基化和香叶基化)后才定位在细胞膜上转导信号传递，所以蛋白异戊二烯化抑制剂在癌症治疗中也受到了很大的重视。但目前对于RAS蛋白的异戊二烯化特别是RAS蛋白香叶基化具体途径的研究还很少。　　针对以上两个现况，对RAS蛋白香叶基化开展了研究，本实验室利用ChIP技术发现作为香叶基化的关键酶的香叶基香叶基二磷酸合成酶(GGPPS)是Egr-1的一个下游靶基因，而香叶基化作为Ras异戊二烯化修饰的一种直接决定了Ras膜定位以及活化。研究表明Ras/MAPK通路中ERK蛋白能直接刺激Egr-1的表达。因此认为在肺癌的发生发展过程中GGPPS被Egr-1激活表达从而调控RAS/MAPK通路，进而影响肺癌的发生发展。通过研究发现并印证了以下现象：　　1.在非小细胞肺癌标本中GGPPS的表达和Egr-1的表达明显受抑制，EGFR与ER的表达都有不同程度的增强；而非小细胞细胞(H460、H520和A549)中也存在着同样的现象；　　2.Beas-2B和NSCLC细胞在受烟雾刺激后依次出现GGPPS表达升高、k-RAS活化增强、ERK磷酸化再次升高的现象；在B(a)P受诱导恶性转化过程中，过表达GGPPS能明显活化k-RAS，并反馈性的提高ERK的磷酸化水平，继而增高Egr-1的表达。抑制GGPPS和Egr-1的表达起到相应的抑制作用。这表明在肺癌发生过程中GGPPS对RAS/MAPK通路起调控作用。　　3.建立了小鼠肺癌模型，通过癌胚抗原CEA浓度的变化、小鼠肺脏的病理变化、小鼠肺癌发病率和肺脏器指数表明：B(a)P能成功的诱导出小鼠肺癌，而GGPPS基因的表达变化能明显调控小鼠肺癌的发生(过表达GGPPS能促进肺癌产生，抑制则相反)；在小鼠肺癌中也存在着GGPPS受Egr-1调控下调的现象，这也与细胞的结果一致。　　4.细胞计数实验、MTT实验和细胞迁移实验表明：由于NSCLC细胞EGFR/RAS/MAPK通路各主要蛋白表达和修饰不同(EGFR、ER、GGPPS和k-RAS)，EGFR、ER和RAS香叶基化的抑制因子对三种NSCLC细胞的增殖活力、生长速度及迁移的抑制情况也不一样：H460的抑制效果不明显，H520对香叶基化敏感，而A549能被三种抑制剂抑制，合理的组合使用各类抑制因素可以增强效果。　　因此，认为在肺癌形成中GGPPS通过调控Ras/MAPK通路从而调控肺癌的生长。在临床上如果综合考虑在NSCLC中EGFR、ER的表达以及Ras的异戊二烯化情况，不仅可以对治疗进行精确的指导，而且几种抑制剂联合使用可以更强烈的抑制肺癌细胞的生长和迁移。建议对于不同类型的NSCLC，应该参考EGFR与ER的表达突变、RAS的异戊二烯化类型和GGPPS的表达针对性的运用基因靶点类药物。具体如下：吉非替尼用于EGFR突变型或高表达型NSCLC；三苯氧胺运用：ER高表达型NSCLC；GTI等香叶基化抑制剂运用于香叶基化为主且GGPPS高表达的NSCLC；临床NSCLC的分子靶向治疗可以参考这一点针对性的使用抑制药物。