背景与目的:近年来中国糖脂代谢紊乱性疾病如脂肪肝、冠心病、糖尿病的发病率和死亡率逐年升高,而且随着中国人口老龄化的加速,老年人成为糖脂代谢紊乱性疾病的高发人群,患病率、死亡率逐年增高,成为威胁老年人健康的第一类杀手。目前针对胆汁酸代谢变化的研究越来越多。既往研究认为测定血清总胆汁酸主要用于肝脏疾病的诊断,但是,近年来研究表明,许多疾病如脂肪肝、冠心病、高血压、糖尿病等个体胆汁酸都发生变化。国内外对糖脂代谢紊乱导致胆汁酸水平变化的研究已经进行的如火如荼,但大都对动物实验的研究较多,且国内外这一方面研究多为总胆汁酸水平的变化,对人体胆汁酸成份的研究较少。且少有研究报道超过80岁高龄老年患者血清胆汁酸谱的变化。本研究通过测定疾病组与健康组比较、疾病组服用阿托伐他汀前、后等比较老年人生化指标及胆汁酸谱变化,明确胆汁酸改变与脂肪肝、糖尿病、冠心病等的可能关系及阿托伐他汀对胆汁酸的影响。而他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A(Hydroxymethyl coenzyme two A,HMG-COA)还原酶的选择性抑制剂,是临床作为治疗高血脂的首选药物。阿托伐他汀致胆汁淤积型肝损伤的机制可能是通过抑制胆盐和胆汁酸排泄相关转运蛋白的活性所致。而临床运用阿托伐他汀可以引起胆汁酸淤积,从而改变体内胆汁酸代谢。由此得出血清胆汁酸谱或许可以作为老年糖脂代谢紊乱性疾病的一干预靶点和预测指标,为老年糖脂代谢紊乱性疾病治疗积累更多的临床依据,从而有利于患者的临床诊治,改善老年患者预后及生活质量。方法:本课题通过筛选2016年8月—2017年1月期间就诊于大连医科大学附属第一医院及大连解放军210医院老干部病房以及大连各干休所的年龄80-95岁的老年人,根据纳入及排除标准,符合标准的老年患者共有50例。根据1999年WHO糖尿病的诊断标准、中华医学会肝脏病学分会2015年脂肪肝的临床诊断标准及内科学第六版冠心病的诊断标准:既往有心肌梗死病史或冠脉造影明确有冠状动脉粥样硬化斑块形成(狭窄≥50%)为诊断标准,将符合纳入标准的分为健康对照组(10例)、脂肪肝组(13例))和糖尿病组(15例))、冠心病组(12例),所选患者均口服阿托伐他汀钙片20mg,1/晚,21天。所有研究对象均测定用药前后大生化、血清病原学等化验。采用高效液相色谱串联质谱法(High performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,HP LC-MS/MS)定量检测各组患者空腹血清13种胆汁酸的成分含量。13种胆汁酸分别为:胆酸(Cholic acid,CA)、石胆酸(Lithocholic acid,LCA)、脱氧胆酸(Deoxycholate,DCA)、鹅脱氧胆酸(Chenodeoxycholate,CDCA)、熊脱氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)、甘氨胆酸(Glycocholic acid hydrate,GCA)、甘氨鹅脱氧胆酸(Gan Hong deoxycholate,GCDCA))、甘氨脱氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,GDCA)、牛磺石胆酸(Taurolithocholate,TLCA)、牛磺鹅脱氧胆酸(Taurochenodeoxycholate,TCDCA)、牛磺脱氧胆酸(Taurodeoxycholate hydrate,TDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(Tauroursodeoxycholate,TUDCA)、牛磺胆酸(Taurocholic acid hydrate,TCA)。所有实验数据均录入SPSS18.0统计软件进行分析处理,采用Shapiro-wilk进行数据的正态性检验。对于正态分布的资料采用均数±标准差(x±s)表示,非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示。对于符合正态分布的数据采用t检验或方差分析(one-way ANOVA)进行统计,对于不符合正态分布的数据采用Mann-Whitney Test检验,分类资料采用X2检验。P<0.05为有统计学差异,P<0.01表示有显著性差异。相关性分析采用Spearman非参数相关性分析。结果1.脂肪肝组用药前与对照组相比,血清GCA、GDCA、GCDCA、TCA、TCDCA、TLCA水平均显著升高(P<0.05);脂肪肝用药后与用药前比较,血清CA、CDCA、UDCA升高,GCA、GCDCA、TCA下降(P<0.05)。2.糖尿病组用药前与对照组相比,血清CA、UDCA显著升高(P<0.01),GDCA、GCDCA、TCA、TCDCA、TLCA水平升高(P<0.05);LCA、TUDCA水平下降(P<0.05);糖尿病组用药后与用药前比较:血清CA、CDCA、UDCA、LCA水平升高(P<0.05),其中CA、CDCA显著变化(P<0.01)。3.冠心病组用药前与对照组比较,血清CA、CDCA、DCA、LCA、TCA水平均显著升高(P<0.01);TLCA水平下降(P<0.05);冠心病组用药后与用药前比较:UDCA、TDCA、TUDCA、TLDCA水平升高,其中TUDCA、TLDCA显著变化(P<0.01);LCA、TCA水平均显著下降(P<0.01)。4.脂肪肝组用药前与对照组比较,血清结合型胆汁酸水平显著升高(P<0.01),而用药后游离型胆汁酸显著升高(P<0.01),结合型胆汁酸显著降低(P<0.01);糖尿病组用药前与对照组比较,结合型胆汁酸升高(P<0.05);用药后较用药前游离型胆汁酸升高(P<0.01),而结合型胆汁酸降低(P<0.05);冠心病组用药前与对照组比较游离胆汁酸升高(P<0.05),用药后与用药前比较未见统计学意义。5.脂肪肝组用药前与对照组相比较,CA/CDCA显著下降(P<0.01),GCA/TCA降低(P<0.05);脂肪肝组用药后与用药前比较,GCA/TCA显著升高(P<0.01),CA/CDCA升高(P<0.05);6.疾病组用药前后生化指标与胆汁酸水平行相关性分析,提示用药前CA(r=0.376,P=0.040)、GCA(r=0.476,P=0.021)与LDL水平呈正相关。分析用药前TBA与血清胆碱酯酶呈负相关(r=-0.653,P=0.019),而血清GCA(r=-0.391,P=0.035)和TCA(r=-0.327,P=0.028)水平与血清胆碱酯酶水平呈负相关。用药后血清亚类胆汁酸水平与生化指标等均无相关性。结论1.脂肪肝、糖尿病、冠心病等疾病的血清总胆汁酸水平均发生变化,而且血清胆汁酸谱也发生了改变,阿托伐他汀钙不影响患者血清总胆汁酸水平变化,但可以引起血清胆汁酸亚类的改变,高龄糖脂代谢紊乱性疾病与胆汁酸谱关系密切。2.高龄糖脂代谢紊乱时血清胆汁酸以结合型胆汁酸升高为主,结合型中又以甘氨结合型升高多,其中血清结合型胆汁酸在脂肪肝患者中显著升高。合并糖脂代谢紊乱性疾病的患者这些亚类胆汁酸之间可能存在相互转化。