高尿酸血症是由基因遗传或尿酸转运系统异常,引起嘌呤代谢紊乱,导致生成的尿酸在体内蓄积、排泄受阻的一种疾病。高尿酸血症不仅是痛风病的发病基础,还与糖尿病、高血压等心血管疾病密切相关,严重威胁到人类的身体健康。近年来,高尿酸血症患者的数量越来越多,虽然降高尿酸西药药效快,但同时也带来了一系列副反应。因此,资源丰富,种类繁多的天然降尿酸药物拥有巨大的开发潜力,市场前景广阔。但目前研究依然存在很多问题,例如,药物体内筛选模型不稳定、药物降尿酸活性成分不明确等。本文建立了一种稳定可靠的降尿酸药物筛选模型,通过均匀设计法,结合药效分析法,筛选出能够确切治疗高尿酸血症的中药组合物,并对其药理机制和制剂工艺展开研究与讨论,有效地解决了天然降尿酸药物研发中存在的一些问题,为天然抗痛风新制剂的研发提供参考。课题内容包括以下六个章节:第一章综述本章节介绍了降尿酸天然产物的研究概况,并从降尿酸天然产物活性成分的分类及其作用机制、制剂和微丸制剂几个方面进行概述,为实验部分的研究奠定理论基础。第二章尿酸分析方法及高尿酸血症模型的建立本章节建立了RP-HPLC法分析小鼠体内尿酸含量,方法学验证结果表明,该方法能够准确地检测出小鼠血尿酸值;以次黄嘌呤(100 mg/mL)和氧嗪酸钾乳剂(25 mg/mL)为造模剂,以别嘌醇为阳性对照药,建立小鼠急性高尿酸血症模型,结果证明了该模型非常稳定、重现性好、易于调控。第三章降尿酸中药活性部位筛选本章节采用水提法和醇提法从8味中药材中提取分离出16种中药提取液;通过小鼠急性高尿酸血症模型,对16种提取液进行药效学研究,以小鼠体内的尿酸值为评价指标,初步筛出具有降尿酸作用的中药活性部位。结果发现,高良姜醇提物、车前草醇提物、蒲公英醇提物、甘草醇提物、菊苣水提物可明显降低急性高尿酸血症小鼠体内的尿酸浓度(P<0.05,P<0.05,P<0.05,P<0.05,P<0.05),为进一步深入研究天然活性药物抗痛风作用奠定药效基础。第四章基于均匀设计的降尿酸中药组方筛选在前期实验研究的基础上,本章节将数学模型应用于中医药研究,遵循中药复方配伍理念,发挥中药复方多途径药理作用优势,采用均匀设计法设计实验,建立小鼠高尿酸模型,以药效为评价指标,寻找最佳药物组合和最佳处方比例。结果发现,中药组合物的最优组合为甘草醇提物、高良姜醇提物、蒲公英醇提物、菊苣水提物、车前草醇提物,最佳配比为10:8:7:6:10。此外,对最优处方的作用机制进行了考察,结果发现,最优处方通过抑制高尿酸血症小鼠体内的XOD活性和促进尿酸排泄这两种途径有效降低小鼠血尿酸值。第五章降尿酸中药组合物制剂工艺研究本章以五种药材有效部位提取物为原料药,参照中药剂型选择的基本原则,选用缓和、持久的微丸剂型,采用挤出滚圆法制备微丸,对挤出滚圆的各个工艺参数进行了优化,确定了最佳的挤出转速、滚圆转速和滚圆时间分别为40 RPM、35 RPM和3 min。最后,从微丸圆整度、收率及稳定性等方面对降尿酸微丸进行了体外评价。实验结果显示,制备的微丸圆整度为(16.78±0.57)°,收率为(71.55±1.08)%,收率良好,批间差异小,符合相关制剂学要求。第六章降尿酸微丸有效成分的含量测定及药效学研究本章节首先对微丸中的黄酮和粗多糖成分进行定性分析,接着,以芦丁为对照品,建立了紫外分光光度法测定降尿酸微丸中总黄酮含量的分析方法,并同时建立了苯酚-硫酸法测定降尿酸微丸中粗多糖含量的分析方法,最后,评价微丸制剂的降尿酸效果。结果测得:微丸中总黄酮含量约为10%,粗多糖含量约为1.94%,为降尿酸微丸治疗痛风病建立了质量标准;降尿酸微丸具有显著降尿酸作用(P<0.01)。