恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病之一，并已成为我国城市居民的第一死因。研究表明，p53基因是与人类恶性肿瘤相关性最高的肿瘤抑制因子之一，可通过DNA修复、细胞周期阻滞和凋亡等方式发挥抑制肿瘤作用。而癌基因MDM2的表达产物MDM2蛋白可与p53蛋白结合，调控p53的转录活性和稳定性，抑制p53正常的生物学功能，从而促进肿瘤的发生和发展。大量研究表明，阻断p53-MDM2相互作用可引起p53的聚集和激活，促使肿瘤细胞生长阻滞或凋亡，是一种有效的癌症治疗策略。近年来，小分子p53-MDM2结合抑制剂由于其在肿瘤治疗方面的潜在应用前景而备受关注。　　为寻找全新母核结构的p53-MDM2结合抑制剂，本论文利用计算机辅助药物设计方法构建了p53-MDM2结合抑制剂的三维药效团和分子对接模型，利用此模型对Maybridge数据库和本实验室化合物库进行虚拟筛选，获得了具良好生物活性的3，4，5-三取代氨基噻吩衍生物MCL0527。在此基础上，根据其结构特征，结合骨架迁越、电子等排等理性药物设计方法对MCL0527进行结构优化，设计合成了76个3，4，5-三取代氨基噻吩类衍生物和类似物。所得化合物的p53-MDM2结合抑制活性及体外肿瘤细胞增殖抑制活性测试结果表明:大部分化合物表现出中等到强的p53-MDM2结合抑制活性(Ki:0.086～17.66μM);多数化合物同时对表达野生型p53的A549和HCT116细胞具有中等到强的增殖抑制活性(A549 IC50:0.25～22.05μM;HCT116 IC50:0.24～35.54μM)，并对表达野生型p53的细胞株具有良好的选择性，部分化合物的增殖抑制活性和选择性优于阳性对照Nutlin-3。根据活性测试结果，进行了初步构效关系讨论。代表性化合物(1-55)的体内抗肿瘤活性测试(300mg/kg，ig，qd，21天)结果显示，其对裸小鼠人肺癌A549移植瘤有显著的生长抑制作用，抑制率为59.7％，受试动物体重未见明显下降，提示该化合物具有进一步研究的价值，有成为新型抗肿瘤化合物的潜力。化合物1-51的小鼠全血中代谢稳定性测试结果表明，其在血液中稳定，为该类化合物的后续深入代谢研究奠定了基础。　　以前一章节研究过程中发现的活性较好的3，4，5-三取代氨基吡咯类衍生物为基础，根据最低能量构象叠合分析、合理药物设计原理及初步生物活性评价，获得并确定了先导分子1，2，5-三芳基吡咯羧酸类化合物2-39。在此基础上，采用生物电子等排和类似物设计等方法，进而设计合成了26个1，2，5-三芳基吡咯羧酸衍生物。p53-MDM2结合抑制活性测试结果显示，大部分化合物表现出纳摩尔数量级的抑制活性，4个化合物的结合抑制活性优于阳性对照Nutlin-3。其中，化合物2-53(Ki=0.019μM)的活性较Nutlin-3(Ki=0.055μM)提高了2倍，较先导化合物2-39(Ki=1.48μM)提高了77倍。总结初步构效关系:　　①吡咯环1-苯基上取代基及取代位置的影响:间位取代者的活性总体优于对位取代;取代基为氯、溴或三氟甲基时活性基本相当;邻位引入氟原子有利于提高活性;　　②吡咯环2-苯基上取代基及取代位置的影响:间氯取代者的活性优于对氯取代;对位引入氟原子可保持或提高活性;　　③以其它芳环替代5位苯环活性基本保持;　　④3-羧基衍生化对活性影响较大，可导致活性降低甚至消失。　　体外肿瘤细胞增殖抑制活性测试结果表明，大部分化合物对表达野生型p53的A549和HCT166细胞具有中等的增殖抑制活性，部分化合物对野生型p53细胞株具有一定的选择性，与Nutlin-3基本相当。在活性筛选的基础上，开展代表性化合物2-53与MDM2的分子对接研究，阐明该类化合物与MDM2蛋白可能的相互作用模式;采用最低能量构象比较分析方法解释了2-53具有强p53-MDM2结合抑制活性的原因，为进一步药物设计提供有利依据。此外，计算机辅助的1，2，5-三芳基吡咯羧酸类衍生物类药性质评价结果表明，该类化合物在体内具有较好的ADME性质，为后续深入的ADMET性质研究奠定了基础。