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研究目的:LEAD研究等大型临床研究证实,胰高血糖素样肽1-受体激动剂（GLP-1RA）可改善糖尿病合并慢性肾脏病患者肾脏终点,对糖尿病患者肾脏具有保护作用,但具体机制尚不明确,肾脏多模态功能MRI成像技术在评估肾脏疾病中具有高度敏感性和无创性,本研究采用多模态功能磁共振技术,评价利拉鲁肽对口服药控制血糖不佳的2型糖尿病（T2DM）患者肾脏氧合水平的影响及作用机制,并通过建立T2DM小鼠模型,予利拉鲁肽干预治疗,探讨GLP-1RA对T2DM肾脏的保护机制。研究方法:1、选取天津医科大学代谢病医院肾病透析科就诊的T2DM患者为研究对象,根据纳入、排除标准选入25名受试者,随机分组为利拉鲁肽治疗（Lira组）及甘精胰岛素治疗（对照组）,给予干预治疗24周,在干预前、干预后完善受试者的病例信息采集、糖代谢指标及其他生化指标的检测,采用多模态MRI评价Lira对肾脏功能的影响。2、动物实验以c57BL/6J小鼠为研究对象,建立T2DM小鼠动物模型后随机分为NC组、DM组（0.2 mg/kg/d,ih）、Lira组（0.2 mg/kg/d,ih）,每周检测小鼠血糖、体重变化情况,干预8周后处死取肾脏组织,切片后HE染色、光学显微镜、透射电子显微镜观察肾脏病理变化,提取蛋白、RNA,使用Western Blotting和RT-PCR检测小鼠肾脏组织表达缺氧相关RNA及蛋白表达情况。结果:第一部分:（1）治疗24周后Lira组FBG较基线下降1.13（0.7-3）mmol/L,P2BG较基线下降2.7（1-5）mmol/L,其下降程度与对照组相当,Hb A1C较基线下降2.09±1.87%;GA较基线下降4.89（2.87-8.39）%,优于对照组（P<0.05）;Lira组BMI较基线下降1.51（0.6-1.51）kg/m2,对照组较前升高0.35（0-1.35）kg/m2,两者差异明显（P<0.05）;Lira组腰围较基线下降2（1-3）cm,DBP较基线下降5（0-20）mm Hg（P<0.05）,对照组腰围、DBP较前无差异;肾功能方面,Lira组UA较基线下降34.5（2.5-90.2）mg/24h,UMA较基线下降2.4（0.1-11.2）mg/24h,对照组UCr较基线升高3.56±2.16mmol/24h（P<0.05）;肝功能及血脂方面,Lira组ALT、AST、CHOL、LDH较基线降低4.6（0-36.6）IU/L、10（0-12.4）IU/L、0.94（0-1.86）mmol/L、0.41（0.08-1.63）mmol/L;对照组研究对象ALT、AST、TG、LDL较基线升高9.2（5.1-11.5）IU/L、7.64±4.09IU/L、0.57±0.35mmol/L、0.11（0.17-0.8）mmol/L（P<0.05）;对照组脂质蓄积指数、内脏脂肪指数较基线升高21.04±14.13、0.45（0.3-2.23）（P<0.05）。（2）对T2DM患者用药前后进行腹部多模态功能MRI检查,其中BOLD-MRI显示Lira组R2*值较前减低（P<0.05）,提示肾皮质、髓质氧合增高,Lira干预改善肾脏缺氧状态,且皮、髓质R2*值与LAP、总胆固醇呈正相关,与HDL负相关;DTI-MRI示Lira组肾脏髓质弥散系数ADC较前降低（P<0.05）,比血液化验更早提示该药改善了糖尿病肾脏病变初期高灌注的状态;IVIM-MRI示Lira组由肾脏皮质灌注分数f、皮质灌注相关扩散系数D*、髓质f值较前降低,髓质单纯扩散系数D值、髓质D*较前降低（P均<0.05）,提示肾脏毛细血管的灌注大于单纯水分子的扩散,Lira可降低肾脏损害初期高滤过的状态,且髓质f值与e GFR呈负相关,对照组治疗前后灌注相关参数无明显差异;Dixon-MRI示肾脏脂肪分数（FF）较前降低,对照组相反（P均<0.05）,提示Lira可减少肾脏脂质沉积。第二部分:（1）光镜下小鼠肾脏HE染色示,DM组小鼠肾小管扩张,肾小球基质增多,且肾小囊腔萎缩、嗜酸性物质渗出;Lira可改善上述病变;电镜下DM小鼠肾小管周毛细血管管腔内红细胞瘀滞、内皮脱落,内皮细胞与基底膜分离,基底膜断裂,毛细血管周围大量成熟的胶原纤维包绕,周细胞外基膜增厚,肾小球血管袢基底膜增厚、皱褶、断裂;Lira可改善肾小球基底膜病理改变,血管周细胞及内皮细胞结构较为完整,并减轻肾小管的扩张,降低微血管损伤。（2）DM组小鼠肾脏组织circPWWP2A及其下游靶基因SIRT1表达量较NC组下调,这种下调在Lira组干预后得到逆转,提示高糖与circPWWP2A及SIRT1成负相关性,而Lira可上调circPWWP2A,促进SIRT1表达增加,改善缺氧引起的微血管损伤;DM组小鼠肾脏组织中HIF-1α及其下游VEGF表达量较NC组明显增加,Lira可下调上述因子的表达,提示Lira还可通过改善缺氧引起的VEGF上调,从而维持毛细血管稳定性（P均<0.05）。结论:1、Lira可通过改善糖尿病患者肾脏氧合水平,降低肾小球高滤过状态,改善肾脏超微结构改变,减轻微血管损伤,从而发挥对肾脏早期损伤的保护作用,且该保护作用独立于其降糖水平之外。2、Lira可经circPWWP2A/SIRT1及HIF-1α/VEGF途径发挥改善糖尿病肾脏早期缺氧损伤作用。