这些年来,随着科学技术的不断发展,计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design,CADD）已经成为一种新型的药物研发技术。计算机辅助药物设计法是把化学、计算机以及统计学等学科结合为一体的交叉性学科。这种药物研究方法是采用计算机科学中的分子模拟、软件程序以及图形学来研究药物结构与生物活性之间的关系,并对已知的先导化合物进行分子结构优化或者设计新的药物分子,以此来提高药物的生物活性。本论文以三维定量构效关系（3D-Quantitative Structure-Activity Relationship,3D-QSAR）和分子对接技术为主要研究方法,分别对HIV-1蛋白酶、HIV-1非核苷类逆转录酶、HIV蛋白酶以及神经氨酸酶的抑制剂进行了QSAR和分子对接研究并设计了一些新的、有较好活性的抑制剂分子。本论文的主要研究内容有以下五个方面:1.为了更好地研究和理解物理化学作用可以影响HIV蛋白酶的生物活性,所以建立了34个七氮杂环衍生物模型。本章中采用比较分子相似性指数法来建立定量结构活性关系模型。当获得的交互验证系数(Q_cv²)和非交互验证系数(R_cum²)分别为0.586、0.931时,认为此模型为最佳模型。然后通过测试集（包括7个化合物）来进一步验证CoMSIA模型的预测能力,并得到RPred2为0.973。最后采用分子对接技术研究化合物与HIV蛋白酶活性位点的结合模式,以及在该结合位点的实际键合模式。由3D-QSAR模型和分子对接所提供的信息也许有助于人们更好的理解七氮杂环衍生物的结构信息,并且也有利于设计潜在的抗HIV蛋白酶分子。2.运用分子对接（AutoDock）法研究了24个5,6-二氢-2-吡喃酮衍生物与HIV-1蛋白酶的作用,并应用3D-QSAR研究了其结构和生物活性之间的关系。最终得到模型的复相关系数分别为(R_cum²)0.961、(Q_cv²)0.897,外部的复相关系数（Qext2）为0.880,从结果可以看出3D-QSAR对化合物的抗HIV活性具有比较好的预测能力。3.应用AutoDock研究了二芳基苯胺衍生物与HIV-1非核苷类逆转录酶的相互作用,并运用三维全息原子场作用矢量的方法（3D-Holographic Vector of Atomic Interaction Field,3D-HoVAIF）和多元线性回归方法（Multiple Linear Regression,MLR）研究了其结构与活性间的关系。MLR建模得出的复相关系数分别为（Rcum）0.949、（Qcv）0.799,从结果可以看出3D-QSAR模型对化合物的抗艾滋病活性具有比较好的预测能力。4.为了更好地理解生物化学的相互作用可以影响HIV-1蛋白酶的生物活性,采用一种基于3D-QSAR的3D-HoVAIF法来研究一系类的N-芳基噁唑烷酮-5-甲酰胺衍生物（包含38个化合物）的HIV-1蛋白酶抑制剂。对于回归模型的建立采用两种不同的变量选择方法,即多元线性回归（MLR）和偏最小二乘（Partial Least Squares,PLS）法。其中MLR模型获得的相关参数分别为R_cum²（0.938）、交互验证系数(Q_cv²)0.776、外部相关系数（Rtest2）0.811、外部交互验证系数（Qext2）0.736,而PLS模型的相关系数为(R_cum²)0.813、交互验证先关系数(Q_cv²)0.756、外部相关系数（Rtest2）0.936。而且采用分子对接研究化合物的实际构象在HIV-1蛋白酶活性位点的作用。研究发现化合物活性趋势和分子对接结果一致,通过进一步研究分析表明了32号化合物与蛋白酶受体上的ILE50和ASP29氨基酸残基形成了氢键的互相作用。5.为了更好的理解神经氨酸酶（neuraminidase）抑制剂的生物活性受分子间物理化学相互作用的影响,所以选取影响流感病毒的28个四氢噻唑-4-羧酸衍生物来建立定量构效关系模型。本章中采用3D-HoVAIF法和MLR法创建描述子并建立了定量构效关系模型。通过对训练集和测试集的进一步验证来分析模型的预测能力。最终得到模型的复相关系数分别为R_cum²（0.984）、Q_cv²（0.947）、测试集复相关系数Qext2（0.967）。最后通过分子对接验证进一步分析了化合物与神经氨酸酶在结合位点上的键合模式。