阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的中枢神经系统退行性疾病,尽管关于其发病机制有多种学说并存,但其治疗药物仍以乙酰胆碱酯酶抑制剂(ACh EI)为主。但目前市场上的ACh EI存在肝毒性、心血管不良反应、胃肠道反应等缺点。因此寻找新的乙酰胆碱酯酶抑制剂依然具有良好的研究价值和前景。从天然产物中寻找抗老年痴呆新药是近些年的药学研究热点之一。其中有中医复方的研究、单味中药的研究,亦有单体成份的研究。在前期研究中,我们发现一系列以查耳酮为骨架的叔胺衍生物具有抑制乙酰胆碱酯酶的作用,其作用除与叔胺基团有关外,可能还与其不饱和酮结构相关。为进一步证实和发展我们的科学发现,我们选取同样具有ɑ、β不饱和酮结构的阿魏酸为研究对象。阿魏酸是一种在植物中广泛存在的活性成份,如:谷壳、中草药川芎、升麻和当归等中药即含有阿魏酸。川芎能可治疗头风头痛、风湿痹痛等症。升麻可治疗头痛寒热、斑疹不透、中气下陷等。当归气有补血和血之功。三味中药虽然功效各有不同,但其共同的化学成份阿魏酸对其药效可能均有一定的贡献。老年痴呆系脑神经系统疾病,神经功能的正常维护有赖于血液的供应。因此,中医理论中的“升阳”、“补血”、“和血”有可能对老年痴呆的治疗起到一定的指导作用。但这些中药成份极为复杂,其活性成份(如:黄酮、有机酸)生物活性偏低且作用广泛,针对性不强。因此,对天然产物进行结构改造可能是思路相对简明的开发中药新药的途径之一。与直接研究复方中药或单味中药相比,对天然产物进行结构改造能更好地进行定性定量考察,达到与国际接轨的水平。本课题分为以下几个部分:1阿魏酸衍生物的合成及结构表征在本章中,我们通过在阿魏酸羟基端以乙酰基进行保护,然后在其羧基端引入苯胺形成酰胺,再将羟基端去保护,连接不同碳链长度的叔胺基团,合成了28个化合物(化合物2b-8b,2c-8c,2d-8d,2e-8e)。在此基础之上,选择后续生物活性测定中对乙酰胆碱酯酶抑制作用较强的四个化合物进行衍生,合成了阿魏酸及阿魏酸乙酯的8个衍生物。整个合成过程产率相结较高,以高效液相色谱测定了化合物纯度,以核磁、红外等方法进行了表征。2阿魏酸衍生物对胆碱酯酶的作用及构效关系研究在本章中,我们测定了阿魏酸酰胺、乙酯及游离阿魏酸叔胺衍生物对乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶、羧酸酯酶、氨肽酶的作用,并以酶动力学、分子对接实验进行了研究。结果表明,所合成的阿魏酸酰胺衍生物对胆碱酯酶的作用特异性较高,对乙酰胆碱酯酶均有一定程度的抑制作用,对氨肽酶、羧酸酯酶无影响。改变叔胺侧链中叔胺基团的种类及碳链长度,其对乙酰胆碱酯酶的抑制作用及选择性有显著变化。如果去除其酰胺基团,或以乙酯类替代,其抑制活性有不同程度的下降,表明阿魏酸酰胺中的苯环对活性较为重要。酶动力学实验表明其代表性化合物6d呈竞争性抑制与非竞争性抑制的混合型。分子对接实验表明化合物6d有三个位点可与乙酰胆碱酯酶结合,分别是叔胺基团上的氮原子,以及阿魏酸苯甲酰胺上的两个苯环。3代表性化合物6d与其它化合物抑制乙酰胆碱酯酶的相互作用在本章中,我们主要研究了阿魏酸叔胺衍生物6d与其它化合物抑制乙酰胆碱酯酶的相互作用。化合物6d与相同结构类型的阿魏酸叔胺衍生物对乙酰胆碱酯酶的复合作用比各自单用时强。化合物6d与母体化合物阿魏酸苯酰胺共同作用时,其作用基本不下降。化合物6d与具有抑制乙酰胆碱酯酶作用的查耳酮叔胺衍生物共同作用时,比各自单用时作用强。化合物6d与不具有抑制乙酰胆碱酯酶作用的查耳酮共同作用时,对乙酰胆碱酯酶的抑制作用显著弱于化合物6d单用。因此,我们推测如果活性化合物与结构类型不同的非活性化合物共同作用时,其活性将显著降低。4代表性化合物6d的基本理化性质及小鼠体内的初步药动学研究研究发现化合物6d的对数油水分配系数(log P)为1.77,具备作为口服药物的合适log P范围。解离常数为7.14,碱性相对较弱。其在p H2-10的范围内基本稳定,对热稳定,略有吸湿。其在小鼠体内呈有时滞的一室模型分布,吸收迅速,半衰期略短,能透过血脑屏障。