宿主限制因子APOBEC3G(A3G)和APOBEC3F (A3F)可以高效抑制HIV-1的复制。HIV-1辅助蛋白Vif特异性结合A3G/F,通过泛素—蛋白酶体的降解途径来拮抗A3G/F的抗病毒活性。Vif与A3G/F的相互作用为发展新型抗HIV-1药物提供了新靶点,抑制它们的相互作用可以利用机体的固有免疫机制抑制HIV-1的复制。至今仍未解析出全长的A3G、A3F和Vif的三维结构,结构信息的缺乏是本领域基础研究和药物研发的重要瓶颈,而分子模拟技术是突破这一瓶颈的重要手段之一。本论文中,我们利用分子模拟技术首先分别构建了A3G、A3F和Vif的结构模型,并以此为基础建立了A3G-Vif、A3F-Vif相互作用模型和A3G二聚体模型。利用相互作用模型确定了它们的相互作用面,并预测影响它们相互作用的关键氨基酸残基。分子模拟的结果不仅与已有的生化研究结果高度吻合,还发现了多个目前尚不明确的、参与上述相互作用的氨基酸残基(如A3G的124YYFW127,A3F的291LARH294等)。随后的相关生化实验进一步验证了基于这些模型的新发现和推测,初步说明上述模型构建的合理性和预测的准确性。同时,根据A3G模型建立了A3G-Vif相互作用抑制剂的虚拟筛选流程,对NCI化合物数据库的35894个小分子化合物进行了虚拟筛选,获得26个备选化合物,发现并验证了4个化合物抑制Vif降解A3G,干扰A3G与Vif的相互作用。综上所述,我们的分子模拟研究结果不仅成为APOBEC3基础研究的工具,而且将促进以此为药靶的新型抗HIV-1药物的研发。