细胞凋亡和细胞坏死是最主要的两种细胞程序性死亡方式，在个体生长发育、内环境稳态维持以及众多生理和病理过程中发挥着重要作用。由于细胞坏死和细胞凋亡具有截然不同的特征，它们会造成截然不同的生物学结果，因此，细胞死亡方式的选择受到极其严密的调控。这两种死亡方式不是相互孤立的，而是存在着相互联系、相互竞争的关系，在特定的条件下还可以相互转化。大量遗传学的证据表明，细胞凋亡可以抑制细胞坏死，这对胚胎的正常发育至关重要;然而人们对于细胞坏死如何抑制细胞凋亡却一无所知。　　肿瘤坏死因子(TNF)可以分别通过死亡诱导信号复合体(DISC)或坏死小体(Necrosome)诱导细胞凋亡或细胞坏死。分子层面上，DISC和Necrosome之间的相互转化决定了细胞在TNF刺激下是走向凋亡还是坏死。已有研究表明，细胞凋亡的核心分子caspase-8可以通过剪切作用抑制坏死小体诱导的细胞坏死。我们在L929细胞中研究发现，在TNF信号通路中，坏死小体的核心成分受体相互作用蛋白1(RIP1)，RIP3和混合系蛋白激酶样结构域蛋白(MLKL)分别在上游和下游以不同的机制抑制细胞凋亡。RIP1可以阻滞TRADD-FADD-caspase-8复合体结合到TNF受体1(TNFR1)上，从而抑制快速的细胞凋亡的发生。90kDa核糖体S6蛋白激酶1(RSK1)是我们新鉴定的坏死小体的组分，它可以通过磷酸化caspase-8的T265位氨基酸，抑制其活性，从而抑制细胞凋亡。TNF诱导RSK1募集到坏死小体上需要同时依赖于RIP3和MLKL。与RIP3和MLKL不同的是，RSK1并不负责转导细胞坏死的信号，而是通过抑制caspase-8的活性，减少RIP1的剪切，从而保证细胞坏死的进程。　　我们的研究表明，坏死小体具有双重功能:一是转导细胞坏死信号使细胞走向坏死;二是抑制caspase-8的活化从而保障细胞坏死的进程。本论文的研究阐明了细胞坏死抑制细胞凋亡的分子机制，为临床上开发细胞死亡相关疾病的治疗策略提供理论依据。