囊泡运输为真核细胞的多种生命活动提供所需的蛋白质和脂类物质，是细胞进行大分子（如蛋白质和脂类物质）跨细胞膜传输的一种重要方式。整个囊泡运输过程包括囊泡的出芽，囊泡沿细胞骨架的定向移动，囊泡的拴留和膜融合。通过多种蛋白的精细调控，囊泡运输过程在保证物质传输的同时也不破坏膜的完整性。SNARE蛋白在这种定向运输中有着重要的作用，负责运输囊泡与目标膜层的对接和融合。　　Ykt6蛋白是最常见的一种序列高度保守的SNARE蛋白，它是一类含有longin结构域的膜融合蛋白，在生物体的囊泡运输中起到重要作用。Ykt6蛋白的结构可分为三个部分:N端的可调控longin结构域，一段较保守的含约60个氨基酸的SNARE核心区，以及C末端的“CCAIM”序列。在其结构中，SNARE核心区负责囊泡运输过程运输囊泡与目标膜层的对接和融合，而longin结构域具有调控SNARE核心区构象的功能。Ykt6蛋白在行使功能的过程中会发生较大的构象变化。实验发现，当在体系中加入DPC脂质分子后，Ykt6蛋白整体处于闭合构象，和生理状态下的法尼酰化YKt6蛋白的自抑制状态类似。这时，SNARE核心区会包裹在longin结构域外侧，在longin结构域与SNARE核心区的界面上形成疏水槽以容纳DPC脂质分子疏水尾链。而“CCAIM”序列的脂质化能够诱导产生打开构象，调控Ykt6蛋白在闭合和打开构象之间转换。由于晶体结构实验中Ykt6蛋白是处于DPC脂质分子结合的模拟脂质化状态，Ykt6蛋白的构象调控机制尚存在很多未解决的问题。DPC脂质分子与Ykt6全长蛋白形成的复合物的晶体结构所代表的这个构象单一、结构紧密的状态是否对应着生理过程中处于关闭状态的法尼酰化Ykt6蛋白并不明确。法尼酰基侧链和DPC脂质分子如何稳定Ykt6蛋白结构的作用机理尚不明确。Ykt6蛋白完成从关闭状态到打开状态的转变时，SNARE核心区从longin结构域上解离的过程也不明确。　　本论文主要运用分子动力学模拟平行比较了无底物结合态体系(apo-Ykt6)，结合DPC脂质分子的体系(DPC-Ykt6)和法尼酰化体系(far-Ykt6)的构象动力学，详细研究了DPC脂质分子和法尼酰化对Ykt6蛋白构象的影响。在研究过程中，除了常规分子动力学模拟之外，我们也使用了拉伸分子动力学模拟，通过外加力场加速构象变化来获得蛋白质大幅度构象变化的信息。通过对三个体系各2微秒的分子动力学模拟，我们发现apo-Ykt6体系由于没有不存在脂质分子疏水链，疏水槽发生了形变，Ykt6整个蛋白的构象分布更广泛，在多个构象之间交替运动，表现出和实验结果相似的多构象切换的特点。当体系中添加DPC脂质分子后，DPC脂质分子能够同时用其亲水端和疏水端与Ykt6蛋白相互作用，进而稳定Ykt6蛋白的结构并使其构象更加集中。far-Ykt6体系与DPC-Ykt6体系有着相似的主要的结构特点和构象的集中分布，说明体系在2微秒的分子动力学模拟后已达到收敛。Ykt6蛋白处在稳定的构象状态并与apo-Ykt6体系存在部分构象重合。我们的研究结果解释了DPC脂质分子和法尼酰化对Ykt6蛋白构象的稳定机制，同时也证明了DPC-Ykt6结构可以很好地代表法尼酰化Ykt6蛋白的结构。我们发现Ykt6蛋白的法尼酰化和Ykt6蛋白与DPC脂质分子的结合都符合“构象选择”机制，即蛋白质体系本身“预先”存在多个构象，通过蛋白质与配体分子或其他蛋白相互作用来实现将体系的构象状态集中到一局部区域之内。我们对无底物结合的Ykt6蛋白进行的恒速度拉伸分子动力学模拟研究表明，SNARE核心区从longin结构域上脱离的过程依次分为三个阶段:αFG脱离，αE脱离，βF脱离。这在一定程度上表明了Ykt6蛋白从关闭状态到打开处于膜结合状态时的结构动态变化过程，对我们调控Ykt6蛋白的状态变化有一定的指导作用。同时我们又对结合DPC脂质分子的Ykt6蛋白和法尼酰化Ykt6蛋白进行了恒速度拉伸分子动力学模拟。我们比较分析了apo-Ykt6、DPC-Ykt6、far-Ykt6体系的拉伸分子动力学模拟中所使用的外力，发现far-Ykt6体系和DPC-Ykt6体系都比apo-Ykt6体系更难拉动，这表明DPC脂质分子和法尼酰化对Ykt6蛋白的结构具有稳定作用使其longin结构域和SNARE核心区的结合更加牢固。　　我们的工作表明Ykt6蛋白的构象柔性和动力学性质有着非常重要的功能意义，Ykt6蛋白自身能够对脂质长链进行响应来调控自身构象的变化。此外，我们的工作也表明了分子动力学模拟和拉伸分子动力学模拟是研究蛋白质和其他生物大分子构象变化非常有力的工具和研究手段。随着计算机技术的发展，计算模拟的作用将更为强大，可以与实验相辅相成，在生物大分子大幅度构象变化的研究进展中发挥更大的作用。