基于螺旋拓扑设计合成仿生跨膜通道

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鉴于天然离子通道强大的离子传输功能和对维持生命活动正常运行的重要意义,研究离子通道的化学结构和运作机制是十分重要的。作为天然离子通道的替代品,人工离子通道不但是天然离子通道复杂结构的简化模型,更可以借助化学结构的多样性来克服蛋白质自身的结构缺陷,在医药、能源和水资源净化等领域有着广阔的应用前景。天然离子通道复杂而又精妙的三级结构使得人工离子通道的设计充满了挑战,对于人造化合物来说,跨越漫长的疏水磷脂膜形成稳定的离子通路是极其困难的,而螺旋结构作为一种有趣的拓扑结构有希望改善这一难题。从结构上来说,螺旋拓扑具有的本征空腔可以为离子提供连贯的传输路径;从制备方法上看,类似于弹簧一样的螺旋结构是由一根主链折叠而成的,相对于直接合成分子管,这种由线性骨架折叠形成的螺旋结构在合成上的难度要小得多;此外,如同DNA双螺旋分子那样,螺旋分子在结构与功能的迭代设计上充满了可能性,可以为揭示离子传输的自然规律提供可靠的结构基础。然而基于螺旋拓扑的仿生通道目前还少有报道。本论文的主旨是在合理的分子设计以及应用多种构筑方法的基础上,模仿天然离子通道的结构,开发基于螺旋拓扑的仿生通道并研究其自身结构带来的离子传输性质。在这里,我们以螺旋拓扑为基础,分别利用超分子化学、共价化学以及动态共价化学的方法开发了三种不同的仿生螺旋离子通道,我们希望借助不同的合成手段来探讨制备仿生螺旋通道的方法,并在统一的通道框架内探讨通道分子结构与传输性质之间的关系。1.螺旋超分子聚合物通道天然离子通道“神奇”的功能来源于自身复杂的蛋白质结构,对天然离子通道结构的模仿一直是人工离子通道重要的研究课题。然而用化学合成手段来直接复制蛋白质精巧繁复的二级结构几乎是不可能完成的任务,超分子聚合物化学的发展为解决这一问题带来了希望。与天然蛋白质结构类似,超分子化学擅长于利用各组分之间的相互作用在动态平衡下构建复杂的拓扑结构。但是当前超分子聚合物在拓扑结构方面的发展仍然比较缓慢,不能像传统高分子那样对拓扑结构做到精确控制。在这里我们提出了一种简单的策略来控制超分子聚合物的拓扑结构,即限制分子构象变化,利用分子内作用力控制分子间超分子作用力的方向,借此来实现对超分子聚合物拓扑结构的有效控制。根据这个方法,我们成功制备出螺旋超分子聚合物,与传统的垂直方向上堆积形成的螺旋结构不同,该聚合物可以自发地折叠形成一个含有空腔的螺旋纳米管。利用这个空腔结构我们发现螺旋聚合物不但能传输离子,还对重要的生物分子葡萄糖表现出不错的传输能力。2.正电荷螺旋聚合物通道在天然离子通道中,关键位点的氨基酸突变或者缺失都会严重影响离子的传输性质,相较于复杂的通道蛋白结构,人工离子通道作为一种更为简单的模型,在其内部空腔的选择性修饰可以更清晰地讨论通道传输性质与化学结构之间的关系。然而目前报道的大多数离子通道的修饰位点位于通道外侧或两端,可任意修饰的离子通道框架仍然十分缺乏,这严重限制了通道分子的功能化以及对离子传输性质的研究。我们之前报道的螺旋聚合物仿生通道是一个优秀的离子通道框架,它作为通道空腔修饰的模板有以下三个优势:1)螺旋聚合物结构稳定,为功能基团的引入提供可靠的结构基础,2)空腔内含有大量可化学修饰的位点,3)螺旋聚合物是由线性聚合物折叠而来的,每个单体分子都能从线性的聚合物对应到三维的螺旋构象中,这使得对特定化学位点的精确修饰成为可能。基于这种螺旋聚合物离子通道,我们开发了一种在通道空腔内进行化学修饰的方法,成功将正电荷引入到螺旋空腔中。我们发现功能化基团的引入导致了离子通道传输性质的改变。由于正电荷间的静电排斥,原本的阳离子通道转变为几乎完全排斥阳离子的阴离子通道,并且表现出了离子尺寸主导下的阴离子选择性。3.动态共价螺旋寡聚物通道前面章节中介绍了两种基于螺旋结构制备仿生通道的方法,然而其中繁琐的合成步骤严重限制了该领域的发展。从自然界中的螺旋结构得到启发,在这里我们介绍一种高效制备螺旋仿生通道的方法,即利用一锅法的动态共价化学合成策略,在不需要催化剂和缩合剂的情况下直接制备仿生跨膜离子通道。动态共价键介于非共价键和共价键之间,既有较高的稳定性也保持着自适应性的特点。我们开发的这种动态共价寡聚物在空间位阻的作用下,可以自发地折叠成螺旋结构。并且螺旋结构本征的纳米孔内排列着大量指向内部的C-H和N-H基团,通过研究我们发现空腔内这些密集排列的质子与阴离子的相互作用使得动态共价仿生螺旋成为一个在水合能主导下阴离子通道。
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